152 2-TIM
2-THIOISOMESCALINE; 3,4-DIMETHOXY-2-METHYLTHIOPHENETHYLAMINE 2-硫代异麦司卡林；3,4-二甲氧基-2-甲硫基苯乙胺
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合成： 合成部分需要简短的前言。首先，虽然所需的硫代苯甲醚，即 2,3-二甲氧基硫代苯甲醚现已市售，但至关重要的是它必须不含杂质藜芦醚。我知道 Aldrich Chemical Company 目前提供的材料是令人满意的，因为我参与了其制造。但是，如果存在藜芦醚，在这些制备过程中会遇到非常困难的分离。其次，2-TIM 和 4-TIM 的合成需要分离异构体。第一步中间体对两者都是通用的。它们将在这里，在 2-TIM 的配方下介绍。
将 150 mL 1.6 M 丁基锂正己烷溶液在氮气下剧烈搅拌，用 150 mL 石油醚 (30-60 °C) 稀释，然后用外部冰浴冷却至 0 °C。加入 26.7 g 藜芦醚产生絮状白色沉淀。接着，加入 23.2 g N,N,N',N'-四甲基乙二胺溶于 100 mL 无水乙醚的溶液，搅拌的反应混合物升至室温。随后在几分钟内加入 20.7 g 二甲基二硫醚产生放热反应，再搅拌 30 分钟。然后加入 10 mL 乙醇，随后加入 250 mL 5% 氢氧化钠。有机相先用 150 mL 5% 氢氧化钠洗涤，随后用 2x100 mL 5% 稀盐酸洗涤。除去溶剂并对残留物进行球对球蒸馏，得到 2,3-二甲氧基硫代苯甲醚，在 0.4 mm/Hg 下沸点为 72-80 °C，为白色油状物。该产物含有约 20% 未反应的藜芦醚作为污染物，从这种不纯的材料中分离后续产物极其困难。此时进行仔细纯化的努力是完全合理的。通过 6 cm Vigreaux 柱在 0.1 mm/Hg 下蒸馏并收集几个馏分，可以获得纯净的产物。在 84-87 °C 蒸馏出的馏分是纯的 2,3-二甲氧基硫代苯甲醚。通过在干冰中冷却浓缩的甲醇溶液，过滤生成的晶体，并用冷甲醇洗涤，可以获得分析样品。该产品熔点为 36.5-37 °C。分析 (C9H12O2S) C,H,S。苦味酸盐可以通过用苦味酸的饱和乙醇溶液处理形成。它形成橙色晶体，熔点为 73-78 °C。分析 (C15H15N3O9S) N。
向 18 mL 三氯氧磷中加入 25 mL N-甲基甲酰苯胺，溶液在室温下静置 0.5 小时，直到颜色变成浓郁的红酒色。然后加入 25.0 g 2,3-二甲氧基硫代苯甲醚，混合物在蒸汽浴上加热 2.5 小时。将其加入 500 mL 水中，在室温下搅拌 2 小时。产物用 4x150 mL 二氯甲烷萃取，合并萃取液，真空除去溶剂。残留物通过 Vigreaux 柱在真空 (0.1 mm/Hg) 下蒸馏，经 GC 分析确定，沸点在 125-135 °C 的馏分醛含量最高。如果起始的 2,3-二甲氧基硫代苯甲醚含有明显的藜芦醚污染物，那么该醛馏分包含三种成分。既有 2,3-二甲氧基-4-(甲硫基)苯甲醛和 3,4-二甲氧基-2-(甲硫基)苯甲醛（分别是 4-TIM 和 2-TIM 的所需前体），也有来自藜芦醚污染的 3,4-二甲氧基苯甲醛。该馏分重 11.9 g，为不含起始硫醚的白色油状物。
虽然分离这种混合物的努力没有效果，但可以通过衍生物形成以低产率分离出其中一种醛。这对制备价值来说太浪费了，但它确实允许生成晶种，这对后来分离所制备的混合硝基苯乙烯非常有价值。如果将 1 g 该混合物与 0.6 g 对氨基苯甲醚在明火上熔融然后冷却，熔体凝固成固体。在甲醇下研磨得到黄色固体（0.45 g，熔点 77-80 °C），经正己烷重结晶后，似乎是理论上可能制备的三种希夫碱中的单一一种。其熔点为 80-81 °C。分析 (C17H19NO3S) C,H。用热的 3 N 盐酸水解释放出苯甲醛，通过在水中淬灭并用二氯甲烷萃取分离。萃取液真空除去溶剂，残留物在真空下进行球对球蒸馏，得到 3,4-二甲氧基-2-(甲硫基)苯甲醛（2-TIM 醛）的白色晶体，熔点为 23-24 °C。将其微量转化为相应的硝基苯乙烯，提供了在下述大规模制备中有效使用的晶种。
将 9.0 g 3,4-二甲氧基-2-(甲硫基)苯甲醛和 2,3-二甲氧基-4-(甲硫基)苯甲醛的混合物溶于 50 mL 硝基甲烷中，加入 1.5 g 无水乙酸铵，回流 5 小时。真空除去过量的硝基甲烷，得到 10.4 g 深橙色油状物，将其溶于 40 mL 热甲醇中，冷却并在环境温度下缓慢蒸发，得到深色晶体。过滤（保留母液！）并用 40 mL 甲醇重结晶，得到 6.3 g 黄色结晶固体。用 50 mL 甲醇第二次重结晶得到 5.0 g 柠檬黄片状 3,4-二甲氧基-2-甲硫基-β-硝基苯乙烯，熔点为 102-103.5 °C。来自异丙醇的分析样品熔点为 103-104 °C，在用氯仿的 TLC 上有一个单点，Rf 为 0.54。分析 (C11H13NO4S) C,H。当原来的 2,3-二甲氧基硫代苯甲醚中残留有藜芦醚作为污染物时，通过这种方法分离出的硝基苯乙烯经重结晶后的熔点为 93-95 °C。这种物质在多次重结晶试验中表现为单一化合物，但在 TLC 分析（硅胶，氯仿）上总是给出两个组分，Rf 分别为 0.54 和 0.47。证明它是 3,4-二甲氧基-2-甲硫基-β-硝基苯乙烯和 3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯的混合物，分子比正好为 2:1。后一种硝基苯乙烯是 DMPEA 的前体，参见相关条目。分析 (C32H37N3O12S2) C,H。上面的母液是 4-TIM 硝基苯乙烯的来源，其分离在 4-TIM 的配方中描述。
将 4.2 g 氢化铝锂溶于 70 mL 无水四氢呋喃的溶液在氦气下冷却至 0 °C 并搅拌。逐滴加入 2.8 mL 100% 硫酸，随后加入 4.4 g 3,4-二甲氧基-2-(甲硫基)-β-硝基苯乙烯溶于 25 mL 四氢呋喃的溶液。随着反应恢复至室温继续搅拌几分钟，然后在蒸汽浴上回流加热 10 分钟。再次冷却反应，逐滴加入 25% 氢氧化钠直至获得白色颗粒状沉淀。过滤除去，滤饼用 2x50 mL 乙醚洗涤。滤液萃取入 100 mL 稀硫酸中，该硫酸层再次碱化并用 2x100 mL 二氯甲烷萃取。合并萃取液，真空除去溶剂得到粗产物残留物。在 0.3 mm/Hg 下从 100-115 °C 蒸馏，得到 3.2 g 澄清白色油状物。将其溶于 25 mL 异丙醇中，用 23 滴浓盐酸中和，并用 75 mL 无水乙醚稀释。析出美丽的白色片状 3,4-二甲氧基-2-甲硫基苯乙胺盐酸盐 (2-TIM)，过滤除去，用乙醚洗涤，风干。该盐酸盐含有四分之一摩尔的结晶水。熔点为 183-184 °C。分析 (C11H18ClNO2S·1/4 H2O) C,H,N。
给药剂量： 高于 240 mg。
药效时长： 未知。
定性评论： （服用 160 mg）也许在一小时左右有一些意识，但在另一小时内绝对什么都没有。晚上喝少量葡萄酒非常醉人。
（服用 240 mg）没有任何效果。
延伸和评论： 制造与 2-TIM、3-TIM 和 4-TIM 相对应的三种苯丙胺可能会遇到非常令人兴奋的问题。这将是 TMA-3 的三种硫代类似物；即 3,4-二甲氧基-2-甲硫基苯丙胺、2,4-二甲氧基-3-甲硫基苯丙胺和 2,3-二甲氧基-4-硫代苯丙胺。第一个挑战是命名它们。使用 2C-3C 惯例，它们将是俗名 2-碳化合物的 3C 类似物，即 3C-2-TIM、3C-3-TIM 和 3C-4-TIM。使用硫代惯例（T 前面的数字是硫原子的位置），它们将是 2-T-TMA-3、3-T-TMA-3 和 4-T-TMA-3。第二个挑战将是它们的实际合成。从 2-碳硝基苯乙烯的分离中获得的信息，以及那个表现为单一纯物质的最显著的混合硝基苯乙烯，将无法使用。但推测在 3-碳世界中是否可能存在一些类似的问题是很有趣的。几乎可以肯定这些化合物都没有药理活性，所以动力将是化学的挑战。也许有一天吧。