47 2C-T-15
SESQUI; 2,5-二甲氧基-4-环丙基硫代苯乙胺
 |
|---|
合成： 将 3.3 g 氢氧化钾（KOH）颗粒溶解于 150 mL 热甲醇（MeOH）中，加入 10 g 2,5-二甲氧基苯硫酚（其制备方法见 2C-T-2），随后加入 10 g 1-溴-3-氯丙烷。反应放热，并立即沉淀出白色的氯化钾（KCl）固体。将反应混合物在蒸汽浴上加热几分钟，然后倒入水中淬灭。碱性反应混合物用 3x75 mL 二氯甲烷（CH2Cl2）萃取。合并萃取液并在真空下脱除溶剂。残留的油状物在 0.2 mm/Hg 下于 145-155 °C 蒸馏，得到 16.5 g 的 2,5-二甲氧基苯基-3-氯丙基硫醚，为清澈无色油状物。
在氦气（He）氛围下，将 20 mL 2.6 M 的丁基锂己烷溶液加入到搅拌良好的 2,2,6,6-四甲基哌啶的 100 mL 己烷溶液中，制备 2,2,6,6-四甲基哌啶锂酰胺溶液。反应放热，形成白色固体沉淀，并在搅拌下继续反应几分钟。然后加入 6.5 g 2,5-二甲氧基苯基-3-氯丙基硫醚，随之发生强烈的放热反应。搅拌 30 分钟后，将其倒入稀硫酸（H2SO4）中（必须通过薄层色谱 TLC 跟踪反应进程，使用硅胶板，CH2Cl2:石油醚 50:50 来确定反应何时完成；在一次运行中，反应需要超过 2 小时才能完成）。分离有机相，水相用 3x75 mL 乙酸乙酯（EtOAc）萃取。合并的有机相先用稀氢氧化钠（NaOH）洗涤，再用稀盐酸（HCl）洗涤，然后在真空下除去溶剂。残留物经蒸馏得到 2,5-二甲氧基苯基环丙基硫醚，为淡黄色液体，沸点为 100-115 °C (0.1 mm/Hg)。使用其他碱来实现这种环化反应不太成功。使用二异丙基氨基锂导致环化不完全，如果条件更剧烈，则会发生脱卤化氢生成烯丙基硫醚。一个意想不到的困难是，烯丙基硫醚（消除产物）和 3-氯丙基硫醚（起始原料）在 TLC 分析上的表现完全相同。然而，通过气相色谱（GC）分析很容易将它们分离。
探索了一种完全不同的合成这种硫醚的方法，即通过环丙基锂与芳香二硫化物的反应，从而避免了碱促进的环化步骤。将 2.6 g 二(2,5-二甲氧基苯基)二硫化物（从 2,5-二甲氧基苯硫酚和过氧化氢制得，沸点 220-230 °C，0.3 mm/Hg）溶解在无水乙醚（Et2O）中，并充分搅拌。在另一个烧瓶中，在氦气氛围下，将 4 mL 2.6 M 的丁基锂加入到 1.2 g 环丙基溴在 20 mL 无水乙醚的溶液中。这种温和放热的混合物变得有点浑浊，搅拌 1 小时，然后用气密注射器转移到上述芳香二硫化物的乙醚溶液中。形成大量沉淀，继续搅拌 0.5 小时。然后将反应混合物倒入水中，分层，水相用二氯甲烷萃取。合并萃取液，用稀氢氧化钾水溶液洗涤，并在真空下除去溶剂。蒸馏得到 0.7 g 的 2,5-二甲氧基苯基环丙基硫醚，其气相色谱行为与通过氯丙基硫代化合物环化制备的样品相同。
将 7.2 g 三氯氧磷（POCl3）和 6.7 g N-甲基甲酰苯胺的混合物在蒸汽浴上加热，直到呈酒红色。向其中加入 4.5 g 2,5-二甲氧基苯基环丙基硫醚，将放热的混合物在蒸汽浴上加热约 5 分钟。将深红色、冒泡的反应混合物加入 150 mL 水中并搅拌，直到所有油状物转化为松散的固体。过滤除去这些固体，用水洗涤，并尽可能抽干。将其溶解在沸腾的甲醇中，在冰浴中冷却后，析出 2,5-二甲氧基-4-(环丙基硫代)苯甲醛的黄色晶体，风干后重 3.43 g，熔点为 97-99 °C。元素分析 (C12H14O3S) C,H。
向 3.0 g 2,5-二甲氧基-4-(环丙基硫代)苯甲醛在 40 g 硝基甲烷的溶液中加入 0.2 g 无水乙酸铵，混合物在蒸汽浴上加热 3 小时。真空除去过量的硝基甲烷，产生 3.4 g 橙色晶体。将其从含有少量甲苯的 150 mL 沸腾异丙醇（IPA）中重结晶。冷却、过滤并风干后，得到 2.75 g 的 2,5-二甲氧基-4-环丙基硫代-β-硝基苯乙烯，为南瓜色晶体，熔点为 159-160 °C。元素分析 (C13H15NO4S) C,H。
在氦气保护下，将氢化铝锂（LAH，40 mL 1 M 四氢呋喃溶液）用外部冰浴冷却至 0 °C。在充分搅拌下，逐滴加入 1.05 mL 100% 硫酸，以尽量减少炭化。随后在 15 分钟内加入 2.5 g 2,5-二甲氧基-4-环丙基硫代-β-硝基苯乙烯的 40 mL 无水四氢呋喃（THF）溶液。颜色立即消失。再搅拌几分钟后，将温度升至蒸汽浴上的温和回流并保持 2 小时。再次冷却后，加入异丙醇（以破坏过量的氢化物），随后加入足够的 15% 氢氧化钠使氧化物呈白色颗粒状，并确保反应混合物呈碱性。过滤反应混合物，滤饼用 THF 洗涤。合并滤液和洗涤液，在真空下脱除溶剂，得到黄色油状物，用稀硫酸处理。这产生了絮状白色固体，显然是产物的硫酸盐。用 4x75 mL 二氯甲烷洗涤，去除了大部分黄色。水相用氢氧化钠水溶液碱化，并用 3x75 mL 二氯甲烷萃取。真空除去溶剂得到淡黄色油状物，在 0.3 mm/Hg 下蒸馏。沸点为 140-150 °C 的馏分是无色粘稠油状物，重 1.97 g。将其溶于几毫升异丙醇中，并用浓盐酸中和，立即形成类似茅屋芝士的盐酸盐晶体。将其悬浮在无水乙醚中稀释，过滤除去，风干得到 1.94 g 的 2,5-二甲氧基-4-环丙基硫代苯乙胺盐酸盐（2C-T-15），熔点为 203.5-204.5 °C。元素分析 (C13H20ClNO2S) C,H。
给药剂量： 大于 30 mg。
药效时长： 数小时。
定性评论： （30 mg）我在数小时内处于阈值和 +1 之间，晚上似乎很健谈。
延伸和评论： 在合成过程中，2C-T-15 的常用名称是 SESQUI。15 碳萜烯的通用名称是倍半萜（sesquiterpene），源自拉丁语前缀“一又二分之一”。2C-T-15 的活性水平尚不清楚。目前尝试的最高水平是口服 30 毫克，并且从 6 毫克开始就经常有阈值报告。但还没有确定的活性。该化合物与类似化合物 2C-T-4 中的异丙基是等排的（三个碳的位置完全相同，只是电子位置不同），令人惊讶的是其效力似乎要低得多。后一种化合物仅 20 多毫克就具有压倒性的致幻作用。
将环状物挂在硫原子上的整个小型项目是一个有趣的问题。这是三碳环。六碳环（环己基同系物）作为 2C-T-5 在 ALEPH-2 的配方中进行了讨论。环丁基和环戊基同系物分别被命名为 2C-T-18 和 2C-T-23，它们的制备在项目动力耗尽之前分别进行到了硝基苯乙烯和醛的阶段。
关于环丁基同系物，将 2,5-二甲氧基苯硫酚和环丁基溴在含有无水碳酸钾的 DMSO 中的溶液在室温下搅拌数小时，得到 2,5-二甲氧基苯基环丁基硫醚，为白色油状物，沸点 135-140 °C (0.3 mm/Hg)。元素分析 (C12H16O2S) C,H。使其与三氯氧磷和 N-甲基甲酰苯胺的混合物反应，生成 2,5-二甲氧基-4-(环丁基硫代)苯甲醛，从甲醇中重结晶熔点为 108-109.5 °C。元素分析 (C13H16O3S) C,H。在乙酸铵存在下与硝基甲烷偶联，生成 2,5-二甲氧基-4-环丁基硫代-β-硝基苯乙烯，从沸腾的乙腈中结晶为有光泽的橙色晶体，熔点 160-161 °C。元素分析 (C14H17NO4S) C,H。这总有一天会被还原为 2,5-二甲氧基-4-环丁基硫代苯乙胺盐酸盐，即 2C-T-18。
关于环戊基同系物，将 2,5-二甲氧基苯硫酚和环戊基溴在含有无水碳酸钾的 DMSO 中的溶液在室温下搅拌数小时，得到 2,5-二甲氧基苯基环戊基硫醚，为白色油状物，沸点 135-145 °C (0.3 mm/Hg)。使其与三氯氧磷和 N-甲基甲酰苯胺的混合物反应，生成 2,5-二甲氧基-4-(环戊基硫代)苯甲醛，从甲醇中结晶为黄色晶体。这总有一天会被转化为硝基苯乙烯，然后还原为 2,5-二甲氧基-4-环戊基硫代苯乙胺盐酸盐，即 2C-T-23。