丙戊酸

老兵永不死，只是渐凋零

基本信息

丙戊酸（VPA），是一种已经用了几十年的老药。它有三个被批准的适应症：癫痫、双相障碍、偏头痛预防。

丙戊酸的药理特点是靶点极多——多到很难互相分离。这既是它的临床优势（一个药能治好几种病），也是它的根本问题（不可避免面临很多副作用）。

脏药

丙戊酸至少作用于以下靶点：

GABA增强。 丙戊酸抑制GABA转氨酶（负责降解GABA的酶），同时刺激谷氨酸脱羧酶（负责合成GABA的酶）。净效果是脑内GABA水平升高。GABA是主要的抑制性神经递质——GABA升高意味着神经元整体兴奋性下降。这是它治疗癫痫的核心机制之一，也是它让人犯困、反应迟钝的原因。

钠通道阻断。 丙戊酸阻断电压门控钠通道，降低神经元的动作电位发放频率。这也是抗癫痫机制——几乎所有钠通道阻断型抗癫痫药都有认知副作用。

T型钙通道阻断。 丙戊酸阻断T型钙通道，抑制丘脑的振荡放电，这是它对失神癫痫有效的原因。

GSK-3b抑制。 丙戊酸抑制GSK-3b，这条通路与锂的情绪稳定机制重叠，可能是其治疗双相障碍的原因之一。

HDAC抑制。 丙戊酸是I类和II类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的抑制剂，IC50约为0.4mM到1mM——恰好落在其治疗血药浓度范围之内。

前三个靶点——GABA增强、钠通道阻断、钙通道阻断——对认知来说全是坏消息。它们或者直接压低神经元兴奋性，或者干预与情绪和认知灵活性相关的信号通路。临床数据也证实了这一点：大量报告显示服用丙戊酸的患者出现认知损害，动物实验发现丙戊酸降低海马齿状回的细胞增殖、减少BDNF水平、损害空间记忆。

GSK-3b抑制是锂的靶点，不需要丙戊酸来给。只有最后一个靶点——HDAC抑制——是潜在的促智方向。

HDAC抑制

HDAC负责从组蛋白上移除乙酰基团，使染色质收紧、基因沉默。抑制HDAC意味着让组蛋白保持高乙酰化状态，染色质松弛，基因表达更容易被激活——就是"打开基因组，让神经结构更容易被摇动"。

这个方向有坚实的学术基础。HDAC2在阿尔茨海默病患者脑中表达上调，敲低HDAC2可以挽救受损的突触可塑性和记忆。HDAC抑制剂在动物实验中反复展现出增强恐惧消退、改善记忆巩固、上调BDNF、增加突触发生等效果。HDAC抑制剂甚至被认为是恐惧/焦虑/PTSD暴露疗法的潜在药物佐剂——在消退训练后给药，能增强消退记忆的巩固，产生更持久的恐惧抑制。

但丙戊酸是一个**非常差**的HDAC抑制剂。

差在两个层面。第一，它的HDAC抑制力有限。它的IC50在HDAC抑制剂的世界里很弱——作为对比，vorinostat在纳摩尔浓度下就能有效抑制HDAC。第二，也是更致命的问题：它同时做了太多其他事情，而那些其他事情全都在抵消HDAC抑制带来的好处。GABA增强让你变钝，钠通道阻断压低神经元活动——你一边"打开基因组让大脑更容易被摇动"，一边又在用GABA和钠通道阻断把大脑按在地上不让它动。这两股力量互相拉扯的结果就是：临床上丙戊酸用户的认知变差了。

丙戊酸在恐惧条件反射实验中的数据也揭示了一个重要的警示。丙戊酸增强了恐惧消退的长期记忆——这是好事。但同时，它也增强了原始恐惧记忆的再巩固——当被试回到原始训练情境时，恐惧更新也被增强了——即使只呈现一次条件刺激提醒，在丙戊酸存在的条件下也能增强原始恐惧的长期记忆。这意味着HDAC抑制带来的增强可塑性不挑方向——它让大脑更用力地记住此刻正在发生的事情，不管那是消退训练还是恐惧复发。有一个我非常重视的丙戊酸报告：sakura（现名义chicken）报告，长期使用丙戊酸后，普瑞巴林的欣快感似乎永久性地变弱了。所以HDAC抑制剂缺乏方向性的问题值得每一个使用它的人注意。

其他HDAC抑制剂

如果想要的是纯粹的HDAC抑制效果——打开基因组、增强可塑性——而不附带丙戊酸那一堆降智的其他靶点，那么答案是：更好的工具确实存在，但可及性和成熟度各异。

Vorinostat 是目前唯一FDA批准的、口服可用的、能穿透血脑屏障的HDAC抑制剂。它被批准用于皮肤T细胞淋巴瘤，但学术界一直在探索它在神经退行性疾病中的潜力。体外实验中，vorinostat选择性增强兴奋性突触传递，增强LTP。但它有一个严重的实际问题：脑内暴露很差。Vorinostat是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白的底物，这两种外排转运体会主动将它泵出大脑，脑血浆比仅为5.5%-11%。

至于具体有没有效果嘛，在促智社区中，vorinostat已经有了一定的使用历史。r/Nootropics曾经出现过vorinostat的团购，参与者的主要目标是恐惧消退和记忆增强。有用户报告将vorinostat与苯乙肼（MAOI）和普瑞叠加使用，声称"摧毁了自己的内向性格"。一些用户的评论颇有见地——有人指出vorinostat的效果可能不是来自药物本身，而是来自增强的神经可塑性让同时服用的其他药物（如普瑞）产生的正面情绪更强烈地固化为长期记忆。也有用户报告了较为温和的体验：CPTSD症状有所减轻，在社交场合的不适感降低，但远未达到"奇迹药物"的程度。还有用户总结说，vorinostat刚出现时非常火爆，但最终用户报告令人失望——"可能有用，但没有宣传的那么好"。

Crebinostat 是一个比vorinostat更有针对性的选择。它不是抗癌药，从一开始就是认知增强剂，筛选标准是谁最能激活CREB，而CREB正是学习和记忆的核心转录因子。Crebinostat强效抑制HDAC 1、2、3和HDAC6，对其他亚型作用较弱，这比vorinostat的泛抑制精准一些。它的下游效果几乎是认知增强的理想谱：上调BDNF、上调颗粒蛋白前体、下调tau蛋白、增加突触蛋白-1斑点密度。在小鼠恐惧条件反射中，crebinostat显著增强了学习表现。但crebinostat目前**根本买不到**，除非你能定制合成。后续的结构优化产生了neurinostat，脑渗透略好但仍不理想。