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信号转导

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**信号转导**是指信号在细胞内传递，并诱发相应应答的机制呢。大多数精神活性药物都会通过与细胞外受体相互作用来影响神经元的信号转导——要么激活它们，要么阻断它们，要么改变内源性配体激活它们的方式（这被称为变构调节）哦。还有一些药物，例如多数兴奋剂或单胺氧化酶抑制剂，则会影响内源性配体的代谢或转运。不过，理解药物作用于特定胞内信号组分的方式，也是很多研究者很感兴趣的事情嘛，因为这能更好地帮助我们认识它们效应的本质以及潜在危险。

概述

一条信号转导通路通常包括配体、受体、初级效应器、次级效应器以及“第二信使”。

配体

配体是任何能够与受体结合的化学物质。内源性配体的化学性质多种多样，包括蛋白质、胺类、氨基酸，甚至气体。介导神经元之间信号传递的配体被称为神经递质。一些精神活性药物会直接“模仿”神经递质，但配体-受体结合是很复杂的，通常不能只靠二维结构上的简单相似性来预测呢。

一个神经元通常只产生一种“主要”神经递质，但也可能产生额外的神经调质（有时也会不太准确地把它们也叫作神经递质）。各种肽类、大麻类物质或一氧化氮通常都被归类为神经调质。不同类型的神经元会表达不同数量的神经递质受体，这就形成了神经递质通路（或系统），例如血清素能系统、多巴胺能系统或乙酰胆碱能系统。

神经递质的例子：

其他相关配体的例子：

  • 神经营养因子——它们在神经发生和情绪中发挥作用，可能与氯胺酮的抗抑郁效应有关。
  • 发育通路的配体——Akt/mTOR、Notch、Hedgehog……（一些药物，例如酒精，会调节这些通路；如果在儿童时期或妊娠期间摄入，可能会对发育产生负面影响。）

受体

更多信息可参见条目受体

受体是一种专门的蛋白质，能够检测刺激的存在——例如机械力、光，或配体。受体可以位于细胞膜上，也可以位于细胞内部。精神活性药物和大多数内源性配体通常都会作用于细胞外受体，因为受限于它们的化学性质，它们一般无法进入细胞。不过，举例来说，苯丙胺类物质就能激活细胞内的痕量胺相关受体（TAAR），因为它们可以通过多巴胺或去甲肾上腺素转运体进入细胞呢。

最常见的细胞外受体有：

  • 配体门控离子通道——这类通道位于细胞膜中，在被配体激活后就会开启。开启后，它们会让特定离子（Na+、Ca、K、Cl……）进出细胞，从而改变膜电位，并实现非常快速的信号传递。配体门控离子通道的例子包括NMDA受体——它们是许多解离剂的作用靶点；也包括GABA-A受体——它们是许多抑制剂的作用靶点。
  • G蛋白偶联受体（GPCR）——这是动物细胞中最常见的一类受体。它们被激活后，会把信号传递给与之相关的三聚体G蛋白。这是一种位于膜胞内侧的小型蛋白质，能够激活或抑制第二信使的产生。GPCR有不同类型，既可能是兴奋性的，也可能是抑制性的。其例子包括血清素受体（5-HT3除外）——它们是多数迷幻剂的作用靶点；以及阿片受体。
  • 具有酶活性的受体——它们在被激活后，会开始催化生化反应。最常见的是磷酸化反应，这种反应相当于其他酶或信号组分的开/关开关。生长因子受体就是一个例子。

第二信使

“第二信使”是一个较为任意的统称，用来指代几种能够在细胞内传递并放大信号的小分子。这些包括：

  • 钙离子——它是大脑许多过程中的重要信号组分。钙过多会诱导细胞死亡。这也是为什么像氯胺酮或美金刚这样的NMDA受体拮抗剂具有神经保护作用，并可用于阿尔茨海默病的治疗。
  • 肌醇三磷酸（IP）和二酰甘油（DAG）——这些分子会在磷脂酶C催化膜脂裂解后释放出来。这个过程最常由带有Gq亚基的GPCR激活（例如5-HT2A受体）。不过，DAG和IP都会进一步提高钙浓度，因此PLC信号通路与Ca信号通路是相互关联的。
  • 环磷酸腺苷（cAMP）——这是一种由腺苷酸环化酶产生的分子。它可由带有Gs亚基的GPCR激活（例如D1受体），并受Gi抑制（例如GABA-B受体）。cAMP的作用大多是通过蛋白激酶A介导的。

大分子效应器

信号转导中最复杂的部分，是由相互作用的蛋白质——通常是酶——构成的网络。参与信号传导的最常见酶类是激酶，它们能够催化把磷酸基团加到某个分子上。一大类被称为蛋白激酶的激酶，会把磷酸基团加到其他蛋白质上。这常常会形成复杂的磷酸化级联反应，也就是激酶对其他激酶进行磷酸化，而这一过程往往会重复数次，直到信号“完成”为止呢。

应答

信号转导通路可以通过多种方式诱发细胞应答，通常还是多种机制并行发生的哦。最快的一类应答，是细胞与细胞外空间之间离子转运所造成的膜电位变化。膜电位升高可能会激活额外的通道，也就是电压门控离子通道。这样一来，电信号就能迅速传播，即便是在很长的神经元中也是如此。膜电位的变化并不一定非得由配体门控通道的激活引起。比如说，阿片受体（GPCR）的激活就会间接导致钾通道开放，而这也是其镇痛效应的一部分原因。

另一种可能的应答，是细胞代谢过程的改变。许多信号通路——例如由胰岛素激活的那条——都会影响营养物质的摄取、分解或合成。

一条信号通路最终的效应，是基因表达的改变。这一过程由转录因子介导，它们会与细胞核中的DNA结合。这可能对整个机体产生显著的长期影响。人们认为，基因表达的改变在成瘾或耐受的发展过程中可能发挥作用。

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