160 TMA-4
2,3,5-三甲氧基苯丙胺 (2,3,5-TRIMETHOXYAMPHETAMINE)
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合成： 将 68 g 2,4-二甲氧基苯甲醛溶解在 250 mL 冰乙酸中，加热至 25 °C 并充分搅拌，向其中逐滴加入 86 g 40% 的过氧乙酸溶液（溶于乙酸）。该反应是放热的，滴加速度需控制以保持内部温度在 28 °C 左右几度的范围内。根据需要使用外部冷却。滴加耗时 1 小时，当反应明显完成后（温度不再上升），将整个反应混合物倒入 3 倍体积的水中。过量的酸用固体碳酸钾中和（需要 283 g）。用 3x100 mL 乙醚提取，合并提取液，并在真空下除去溶剂，得到 66 g 粗制甲酸 2,4-二甲氧基苯酯。将其悬浮在 125 mL 10% 氢氧化钠中，混合物在蒸汽浴上加热 1.5 小时。冷却后，反应混合物凝固成厚重的黑色固体。过滤除去固体，用水洗涤，并溶解在 250 mL 二氯甲烷中。有机相用稀盐酸洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤，这除去了大部分颜色。在真空下除去溶剂得到深红色粘稠物，将其溶解在 200 mL 无水乙醚中并通过滤纸过滤。除去所得澄清溶液的溶剂，得到 34.4 g 2,4-二甲氧基苯酚，为红色油状物，冷却后结晶。取 1.0 g 样品溶于 4 mL 吡啶中，用 0.9 g 苯甲酰氯处理并在蒸汽浴上加热几分钟。加入水得到糊状固体，通过在多孔板上压制分离。粗制苯甲酸 2,4-二甲氧基苯酯的产量为 1.1 g。从环己烷中重结晶得到白色产物，熔点为 86-87 °C。从环己烷中第二次重结晶将熔点提高到 89-90 °C，这与文献值一致。
向 31.0 g 粗制 2,4-二甲氧基苯酚在 60 mL 无水乙醇的溶液中，加入 11.25 g 氢氧化钾在 90 mL 沸腾乙醇中的溶液。然后向其中加入 28 g 烯丙基溴，立即产生白色溴化钾沉淀。混合物回流 2 小时，然后倒入 3 倍体积的水中。加入足量的 10% 氢氧化钠使反应液呈强碱性，用 3x100 mL 乙醚提取。在真空下除去溶剂得到 33.2 g 1-烯丙氧基-2,4-二甲氧基苯，气相色谱分析显示不含苯酚原料。分析必须在低柱温（低于 180 °C）下于乙二醇琥珀酸酯基质上进行。如果使用硅酮柱，即使在这些低温下，柱上也会发生相当大的克莱森重排。可以使用低温蒸馏进行进一步纯化（1.0 mm/Hg 下 107-110 °C）。
将 31.0 g 1-烯丙氧基-2,4-二甲氧基苯样品用微火缓慢加热，直到内部温度达到 215 °C。发生放热反应，温度升至 270 °C。烧瓶中残留的主要是 2-烯丙基-4,6-二甲氧基苯酚，其中可能含有 10% 的 2,4-二甲氧基苯酚，这是由于热解失去烯丙基基团所致。该混合物未经进一步纯化即进行甲基化。
向 30 g 不纯的 2-烯丙基-4,6-二甲氧基苯酚在少量无水乙醇的溶液中，加入 8.7 g 氢氧化钾在 75 mL 无水乙醇中的沸腾溶液，紧接着加入 22.4 g 碘甲烷在少量乙醇中的溶液。混合物回流 3 小时，然后加入 4 倍体积的水中。加入足量的 10% 氢氧化钠使混合物呈强碱性，用 4x100 mL 乙醚提取。除去溶剂得到 28 g 1-烯丙基-2,3,5-三甲氧基苯。气相色谱分析显示含有约 10% 的预期杂质 1,2,4-三甲氧基苯。
向 26 g 粗制 1-烯丙基-2,3,5-三甲氧基苯在等重量无水乙醇的溶液中，加入 52 g 片状氢氧化钾。混合物在蒸汽浴上加热过夜，然后用大量水稀释。用 3x100 mL 乙醚提取，真空除去溶剂后得到 24.6 g 产物。通过气相色谱分析，主要包含顺式和反式-1-丙烯基-2,3,5-三甲氧基苯以及预期的 1,2,4-三甲氧基苯。将该混合物溶解在等体积的戊烷中，并在干冰中冷却。快速过滤得到 9.2 g 琥珀色固体，熔点为 39-41.5 °C。从己烷中重结晶得到纯的反式-1-丙烯基-2,3,5-三甲氧基苯，熔点为 44-45 °C。蒸发原始的戊烷母液得到不纯的顺式和反式异构体混合样品。
将 7.2 g 反式-1-丙烯基-2,3,5-三甲氧基苯溶于 41 g 干丙酮的溶液用 3.3 g 干吡啶处理，并在充分搅拌下冷却至 0 °C。然后在 1 分钟内加入 6.9 g 四硝基甲烷，反应混合物再搅拌 2 分钟。然后用 2.2 g 氢氧化钾溶于 40 mL 水的溶液淬灭反应混合物。加入更多水后，用 3x50 mL 二氯甲烷提取产物。在真空下除去溶剂得到 7.0 g 不纯产物，无法结晶。将其在真空下蒸馏得到四个馏分，所有馏分均自发结晶。馏分 #1 和 #2（2 mm/Hg 下沸点 100-120 °C 和 120-130 °C）合并，重 0.8 g，从己烷中结晶后得到白色晶体，熔点为 62-63 °C。NMR 谱（在 CDCl3 中）与 2,3,5-三甲氧基苯甲醛一致，文献报道的熔点为 62-63 °C。馏分 #3 和 #4（2 mm/Hg 下沸点 130-170 °C 和 170-175 °C，大部分在后一馏分中馏出）合并得到 3.0 g 黄色晶体。这些晶体在少量冷甲醇下研磨，然后从甲醇中重结晶，得到 1.15 g 2-硝基-1-(2,3,5-三甲氧基苯基)丙烯黄色晶体，熔点为 87-88 °C。气相色谱分析显示，蒸馏的前馏分含有相当多未反应的反式-1-丙烯基-2,3,5-三甲氧基苯和一些 1,2,4-三甲氧基苯。
向回流并搅拌的 1.1 g 氢化铝锂在 150 mL 无水乙醚的悬浮液中（惰性气氛下），加入 1.1 g 2-硝基-1-(2,3,5-三甲氧基苯基)丙烯在 50 mL 无水乙醚中的溶液。乳状混合物回流 4 小时，冷却，然后通过加入 1.5 N 硫酸小心地破坏过量的氢化物。然后加入 20 g 酒石酸钾钠，接着加入足量的氢氧化钠水溶液使 pH >9。分离乙醚相，剩余的水相用 3x75 mL 二氯甲烷提取。合并有机相和提取液，真空除去溶剂，得到 0.9 g 无色油状物。将其溶解在 200 mL 饱和了无水氯化氢气体的无水乙醚中。生成了不结晶的浓稠油状物。倒出乙醚，让油状物在室温下的密封容器中放置几天。析出了细小的白色针状 2,3,5-三甲氧基苯丙胺盐酸盐 (TMA-4)，经乙醚洗涤和风干后重 0.31 g。熔点为 118-119 °C。分析 (C12H20ClNO3) C,H。残留的油状物溶于水，用氢氧化钠碱化，并用二氯甲烷提取。蒸发溶剂得到 0.40 g 白色油状物，将其溶解在含有 0.22 g 草酸的少量甲醇中。立即析出 2,3,5-三甲氧基苯丙胺草酸盐晶体，熔点约为 110 °C。
给药剂量： 大于 80 mg。
药效时长： 也许 6 小时。
定性评论： （80 mg）我关注生活问题，进行了大量的内省，持续约 6 小时。没有主观的身体症状。对我来说，它相当于约 50 微克的 LSD，或 120 毫克的 TMA。
延伸和评论： 这就是现存关于主观效应的全部知识。最终得到的盐酸盐极其珍贵且少量，当完成所需的剂量累积时，剩下的仅够在南美进行的这一次试验。基于自愿者将其与 LSD 和 TMA 的比较，已发表的关于该化合物效力的说法称其为麦司卡林效力的 4 倍，即 4 M.U.。该物质必须重新合成，并按照现在接受的协议重新评估。
在未来的重新合成中，上述几个步骤将有相当大的改进。苯酚的制备、烯丙基醚、克莱森重排、新苯酚的甲基化以及异构化为顺式和反式丙烯基苯混合物的产物，都是在没有 Kugel-Rohr 装置的情况下进行的。产物变得越来越稠和黑，幸亏在反式丙烯基阶段得到了固体，才最终获得了一定程度的纯度。所有的中间体肯定都是白色油状物，当重复此制备时，它们将在每一个阶段进行蒸馏。
芳环上甲氧基基团的这种 2,3,5-取向是化学家已知的三取代模式中最困难的一种。根本没有任何简单的方法将其组合在一起。2-碳苯乙胺（2,3,5-三甲氧基苯乙胺）很久以前就已合成。它作为体外研究中肝胺氧化酶底物的作用已被探索，但从未在人体中试验过。更奇怪的是具有这种氧化模式的苯丙胺，其中亚甲二氧基环取代了两个相邻的甲氧基。这种物质是 2,3-亚甲二氧基-5-甲氧基苯丙胺，或 MMDA-4。尽管它具有理论上的吸引力（作为六种可能的 MMDA 衍生物之一）和合成挑战（如上面的 2,3,5-三甲氧基化合物一样，所有东西的位置都不对），但该化合物的药理学未知。这很合逻辑，因为它从未被合成过。没人能设计出可行的程序来制造它。在将 MMDA 的所有可能位置异构体明确列为附表 I 药物的过程中，DEA 命名了这种化合物，既然它被特别命名，就被输入了化学文摘。所以它在文献中有列出，至少在化学文摘中是这样。但实际上它完全不为人知。总有一天，某处的某人会灵光一闪，找到一种合成工艺来制造它。当然，一旦它被制造出来，只要目前的法律保持不变，这就是一种非法行为，至少在美国是这样，因为它目前是附表 I 药物。
不用说，MMDA-4 的 2-碳类似物，2,3-亚甲二氧基-5-甲氧基苯乙胺（2C-MMDA-4 会是一个合理的名称吗？）也是未知的。