44.6-MEO-THH
6-甲氧基-1,2,3,4-四氢哈曼；b-咔啉, 6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢；6-甲氧基-1,2,3,4-四氢哈曼；10-甲氧基-3,4,5,6-四氢哈曼；6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-b-咔啉；1-甲基松脂啉；肾上腺肾小球营养素；醛固酮刺激激素；麦克艾萨克化合物
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合成：（从褪黑素出发）：向1.6克褪黑素在120毫升干燥二甲苯中的微沸溶液中，在45分钟内分小批加入14克五氧化二磷。真空除去溶剂，残余物用水处理，然后用稀氢氧化钠碱化，并用乙醚提取。合并提取液，除去溶剂，残余物从乙醇中重结晶，得到1.0克6-甲氧基哈曼兰，熔点205-207 °C。高真空升华得到的产品熔点为208-209 °C。红外光谱（cm-1）：801, 824, 849, 990, 1031, 1076, 1182。质谱（m/z）：母离子-1, 母离子213, 214 (100%, 83%); 170 (22%); 195 (19%)。该碱可通过将0.7克与3克钯黑在密封管中于200 °C加热30分钟进行脱氢。反应混合物用热酒精处理，过滤，滤液真空除去溶剂。从含水乙醇中重结晶得到0.4克6-甲氧基哈曼，熔点266-267 °C。据报道，从甲醇中重结晶后的熔点为273-274 °C。红外光谱（cm-1）：621, 698, 835, 1028, 1075, 1184。质谱（m/z）：197 (100%); 母离子212 (66%); 169 (37%)。
向0.10克6-甲氧基哈曼兰在5毫升稀盐酸中的溶液中加入10毫克二氧化铂，随后滴加溶解在1毫升水中的40毫克硼氢化钠。通过滤纸过滤除去固体，乳白色的滤液用5%氢氧化钠碱化，并用4x20毫升二氯甲烷提取。合并提取液，真空除去溶剂，固体残余物从甲醇中重结晶，空气干燥至恒重后，得到75毫克游离碱6-甲氧基四氢哈曼（6-MeO-THH），为白色固体。红外光谱（cm-1）：797, 832, 975, 1112, 1121, 1148。质谱（m/z）：201 (100%); 186 (43%); 母离子216 (38%); 172 (21%); 144 (16%)。
（从5-甲氧基色胺出发）：将1.00克5-甲氧基色胺在25毫升水中的溶液用0.1 M盐酸调节至pH 4，并置于氮气氛围下。然后加入1.5克乙醛在15毫升85%含水乙醇中的溶液。溶液在室温下搅拌2天，然后碱化并保持在0 °C以允许结晶。由此获得175毫克（19%）6-甲氧基四氢哈曼（6-MeO-THH），为白色固体，熔点160-161 °C。文献还报道了224-226 °C的熔点。
延伸和评论：我决定完全取消该化合物及所有相关哈曼类似物的给药剂量、药效时长和定性评论。原因显而易见——几乎没有人了解它们的精神药理学。尽管它们作为脑化学中可能的中间体具有被理解的巨大潜力，但它们几乎仍未被探索。60年代中期，我曾与C. Naranjo博士在这一领域密切合作，研究我们考虑共同撰写的一篇题为“松果体代谢物6-甲氧基四氢哈曼的致幻特性”的研究。Daniel Efron的《精神活性药物的民族药理学搜寻》一书中记录了这篇文章正在《科学》杂志印刷中。但是，这篇文章从未付印，因为它从未提交发表，也从未写成。这一切都是因为它的研究从未完成，才刚刚开始。Claudio在100-150毫克范围内探索了6-甲氧基四氢哈曼和相应的哈曼兰，并发现了一些活性。我正在进行平行研究，剂量已达到约100毫克，但尚未发现任何现象。我们都认为这是一个探索人类药理学的丰富且充满希望的处女地。它现在仍然如此。丰富且充满希望，且仍然是处女地。
在详述细节之前，先谈谈一些关于命名法的广泛概括。咔啉的世界在化学名称的分配上简直是一场噩梦，所以在这里讨论它是合乎逻辑的。你会遇到很多术语。有些是完全琐碎的，比如某种特定的化合物被赋予了发现它的植物的双名，如来自Leptactinia densiflora的Leptaflorine。有些是基于完全通用的母体环系统本身，即β-咔啉。许多化合物有许多同义词，本书后面的咔啉附录是保存这些名称的好地方。对我来说，我寻找中间地带。我寻找两个线索。第一个是立即引起我注意的声音，前缀“harm-”。这要求分子中有一个甲基，且位于1位。第二个线索是“harm-”后面的元音。通常是“a”或“i”，偶尔是“o”。“harma-”类的在芳香环上没有任何取代，“harmi-”类的在那里的7位有一个甲氧基，而“harmo-”类的通常是酚类的，在那里有一个氧连接。而编号系统可能完全不按常理出牌。
让我先试着整理一下“harm”的混乱，始终让那个甲基位于咔啉环的C-1位。第二组在那里的位置是一个氢原子。
- 吲哚取代 芳香族 (H0) 二氢 (H2) 四氢 (H4)
- 带有一个1-甲基取代基：
- Ar-H 哈曼 (harman) (a) 哈曼兰 (harmalan) (a) 四氢哈曼 (tetrahydroharman)
- Ar-6-OH 6-哈莫 (6-harmol) 6-哈莫醇 (6-harmalol) 6-四氢哈莫 (6-tetrahydroharmol)
- Ar-6-OMe 6-MeO-哈曼 6-MeO-哈曼兰 6-MeO-四氢哈曼
- Ar-7-OH 哈莫 (harmol) 哈明醇 (harminol) 四氢哈莫 (tetrahydroharmol)
- Ar-7-OMe 哈明 (harmine) 哈马灵 (harmaline) 四氢哈明 (tetrahydroharmine) (a)
- 带有一个1-氢取代基：
- Ar-H bC (去甲哈曼) DHbC THbC (色啉)
- Ar-6-OH 6-HO-bC 6-HO-DHbC 6-HO-THbC
- Ar-6-OMe 6-MeO-bC 6-MeO-DHbC 6-MeO-THbC (松脂啉)
- Ar-7-OH 7-HO-bC 7-HO-DHbC 7-HO-THbC
- Ar-7-OMe 7-MeO-bC 7-MeO-DHbC 7-MeO-THbC
(a) 每一个都有其自己的配方；粗体，包含在本配方中。
这个系统中仍然存在一些小的障碍。bC（β-咔啉）被称为去甲哈曼（nor-harman），因为它是没有甲基的哈曼。这在理论上是不正确的，因为前缀“nor”暗示失去的基团来自氮。虽然不正确，但很常见。咔啉附录中给出了许多额外的同义词和植物来源。在整个讨论中，我将完全忽略命名β-咔啉的化学正确方式，即9H-吡啶并[3,4-b]吲哚。
简要评论一下可以找到的编号系统。此处和附录中使用的程序从最靠近吲哚氮的吡啶环碳原子开始计数。吡啶氮原子变为2位，依此类推，直到吲哚氮为9位。然而，通常在较旧的文献中（但现在有时仍能见到），吲哚氮是1位（当结构被视为吲哚时仍然如此），然后每个原子，无论是否可取代，都按顺序编号。这使得哈明的7位取代标识符（即吲哚的6位）变成了11位。这使得哈明变成了3-甲基-11-甲氧基-β-咔啉。几年前，引入了通用术语“色啉”（tryptolines）来涵盖1位没有甲基的化合物家族。编号要求吡啶氮被称为1位，有效地保持了母体吲哚的位置编号，但事实证明，原始的1位现在没有编号，不得不默认排到最后，被冠以相当凄惨的9位名称。
回到具体的化学故事。本评论将涵盖除了哈明三部曲之外，可能在人类神经系统中发挥重要作用的β-咔啉。哈明、哈马灵和四氢哈明在7位都有氧，且大多起源于植物界。6位氧可以直接来自5-羟色胺或羟基色氨酸，在动植物中都有发现。同样，氢衍生物（未取代的）衍生自色胺和色氨酸，同样来自植物和动物。
6-甲氧基四氢哈曼（6-MeO-THH）是本配方的标题化学物质。这种特定的b-咔啉是持续争议的焦点。打开天窗说亮话，这种化合物在理论上可以在体内轻易产生，因此它可能作为大脑中的正常成分存在。McIsaac在德克萨斯州，在生理条件下，用乙醛和5-甲氧基色胺合成了它。而且，推理是这样的，如果它能在实验室的这些条件下制成，为什么不能在大脑中制成呢？他完全相信总有一天会发现它在心理健康中扮演重要角色，正如他相信它会被证明是一种精神活性化合物一样。也许它是某种心理创伤的产物，或者也许是这种创伤的来源。他曾告诉我（多年前的一次会议上，在安静的早餐时），他的抱负之一是测定死时处于各种不同心理状态的人的大脑，并将咔啉水平与那种心理状态联系起来。我问他是否亲口尝过这种物质，显然他没有。
6-甲氧基四氢-b-咔啉（6-MeO-THbC，松脂啉）是人类血液和脑脊液中天然存在的成分。像6-MeO-THH一样，它很容易由5-甲氧基色胺形成，但使用的是甲醛而非乙醛。已发现精神分裂症患者和精神健康患者的水平相似，这表明它不是精神疾病化学中的一个因素。它是人类松果体的天然成分，在结合人类血小板中的5-羟色胺位点方面非常有效。有人建议，褪黑素和松脂啉在操纵5-羟色胺水平方面的平衡相互作用，可能是对睡眠/梦境状态的解释。咔啉可能在创造梦境——我们“睡着时”的视觉旅行中发挥内源性作用。
6-甲氧基哈曼兰（6-MeO-DHH）是上述合成过程中的化学中间体。它引起关注的主要原因是它是褪黑素脱去一分子水的直接产物，而褪黑素是松果体生物化学中的主要角色。它也是一种相当有效的单胺氧化酶抑制剂。
哈曼是最简单的咔啉生物碱，也是植物界分布最广的生物碱之一。它的许多常用名都源自这些来源，如loturine、aribine和passiflorin。在单独使用该生物碱的品尝实验中，即使口服剂量高达250毫克也未观察到任何效果。相当令人惊讶的是，尽管它已被证明是一种良好的单胺氧化酶抑制剂，但在250毫克的实验20分钟后接着使用35毫克的DMT，也没有产生任何效果。显然，哈曼与其甲氧基化的堂兄弟们在药理学上并不相似。哈曼是b-咔啉类的原型生物碱，已在许多植物中被发现，尽管通常不是它们最著名的作用的贡献者。
它是巴西巴伊亚州原产的豆科植物 Arariba rubra (Sickingia rubra) 树皮的成分，也来自 Symplocus racemosa 的树皮。这棵树在19世纪中叶被引入果阿，并从中产生了一种名为Araroba粉（或果阿粉、巴西粉或金钱癣粉）的药物。这种世纪之交的商业药物含有非氮蒽类物质柯桠素（Chrysarobin），从密切相关的豆科植物 Andira araroba (Vouacapoua araroba) 中商业分离。它已被用于治疗金钱癣和许多皮肤病。哈曼在这一医疗用途中没有任何作用。我还没能查明为什么哈曼被命名为Loturine。无疑是某个属，但我不知道是什么。
然而，它是西番莲 Passiflora incarnata 提取物中公认的成分，但这种命名奇妙的植物中存在的更丰富的黄酮类化合物似乎才是其镇静特性的负责药剂。同样，哈曼可能不是报道的药理作用的积极贡献者。事实上，它已被发现是香烟烟雾的一种成分，在这里它肯定不是有助于吸烟优点的因素。
四氢哈曼（1-甲基-1,2,3,4-四氢-b-咔啉）一直是许多动物研究的主题，但在过去几年中，它以一种意想不到的方式引起了关注。几年前，发生了一系列医疗问题，这些问题被归因于在某些供应的氨基酸色氨酸中发现的杂质。化学上的转折是，致病杂质似乎是色氨酸与乙醛环化的产物。该反应的产物是1-甲基-1,2,3,4-四氢-b-咔啉-3-羧酸（四氢哈曼-3-羧酸，THH-3-COOH）。它已在喂食色氨酸、乙醇和氰胺（一种通过干扰酒精正常代谢导致体内乙醛积累的药物）的实验动物中产生。在已经不对称的系统中引入一个新的手性中心，为涉及任何体液测定的具有挑战性的研究课题提供了一个有趣的分析问题。总之，这种氨基酸脱羧得到四氢哈曼，后者曾被怀疑参与其中。好吧，它没有，这个故事本身已在色胺的配方中讨论过。这是一个政治故事，而不是化学故事。另一种3-羧酸衍生物，即不含1-甲基的完全芳香族物质，已作为天然物质在人类尿液中被微量发现，事实上，从1800升中总共获得了1.78毫克。这是bC-3-羧酸乙酯。它是大脑苯二氮卓受体的一种异常强大的抑制剂，但令人惊讶的是，完全没有与5-羟色胺受体的亲和力。氢化版本THbC-3-COOH以及上述哈曼类似物（THH-3-COOH）是啤酒和葡萄酒的正常成分，含量在几个ppm水平。
由于四氢哈曼可由色胺和乙醛结合产生，且由于这两种化合物都是体内的天然成分，因此四氢哈曼也是一种天然的人体因子也就不足为奇了。而且，由于乙醇是通过乙醛代谢的，体内的四氢哈曼水平密切反映了消耗的酒精量。人体内乙醛与神经递质5-羟色胺之间也会发生类似的平行反应。这种物质，6-四氢哈莫，或采用可爱的色啉命名法的5HMTLN（5-羟基-9-甲基色啉），也反映了酒精消耗。然而，相对于清醒身体中正常漂流的游离乙醛量，其水平高得不合理，因此怀疑它有另一种合成来源，也许涉及丙酮酸。羟基在7位的结构异构体四氢哈莫因两个原因值得注意。一个小原因是，让人知道它也和几乎所有可能的天然色胺、醛和酸的组合一样，只要经过勤奋和足够的灵敏度寻找，就在人类尿液中发现了。更令人印象深刻的项目是：“色啉”（tryptoline）一词的使用。这里展示了一个由该程序创造的极端死胡同。这完全直接摘自1986年发表的质谱论文。问题的产生是因为哈明/哈曼世界的甲基无法塞进名字中，因为它的位置没有逻辑编号。而且色啉没有缩写可以与色胺区分开。两者都可以是“T”。论文讨论了MTLN（甲基色啉，实际上是四氢哈曼）的羟基化代谢，得到6-和7-羟基化衍生物。我会称这些为6-四氢羟基哈莫和四氢羟基哈莫。但在该研究论文中，由于受困于色啉这个词，这些代谢物变成了5HMTLN和6HMTLN。“5”和“6”代表咔啉环上的6和7位。“H”是羟基。“M”是他们不选择定位的甲基，但在唯一提供的编号系统中，它将在9位。当然，TLN是色啉的缩写（标题中MT拼写为methtryptoline）。我确实认为6-H-9-M-TLN比四氢哈莫更难理解。
5-羟色胺在与甲基四氢叶酸一碳源的酶促相互作用中，产生了β-咔啉类似物6-HO-THbC。这恰好也是植物生物碱plectomine，也是大鼠体内THbC的代谢物。尝试从甲基四氢叶酸和N-甲基色胺（NMT）制备DMT的尝试，仅产生了咔啉2-Me-THbC。
四氢-b-咔啉（THbC，色啉）也已被证明是通过色胺与来自甲基四氢叶酸的甲醛在大脑中简单融合而形成的，它是人类尿液的正常成分。它是1位没有甲基的四氢-b-咔啉家族的结构标志，有时被称为“色啉”。它以及上面提到的2-甲基同系物，都是DMT的天然代谢物。我有幸在旧金山加州大学医学院药理学系的一次研讨会上，当时斯坦福大学的一群人上来进行了“色啉”一词在旧金山的首次展示。我记得我不是观众中唯一一个对使用一个完全不需要且人造的名字感到不满的化学家。但这些研究人员做了大量工作并发表了大量文章，这个术语现在在文献中已经相当稳固。这里需要注意。在将该物质缩写为THbC时，必须包含“beta”。没有它，代码“THC”将立即被认为是代表四氢大麻酚，即大麻的活性成分。