5.a,O-DMS
5-MEO-a-MT；色胺, 5-甲氧基-a-甲基；吲哚, 3-(2-氨基丙基)-5-甲氧基；5-羟色胺, a,O-二甲基；5-甲氧基-a-甲基色胺；3-(2-氨基丙基)-5-甲氧基吲哚；a,O-二甲基-5-羟色胺；ALPHA-O
 |
|---|
合成： 在 2.0 克 5-甲氧基吲哚-3-甲醛的 25 克硝基乙烷溶液中加入 0.5 克无水乙酸铵，混合物在蒸汽浴上回流 1.5 小时。真空除去过量的硝基乙烷，得到湿润的橙色固体。将其溶解在 20 毫升沸腾的异丙醇中，冷却后析出亮橙色结晶。通过过滤去除结晶，用冷异丙醇洗涤，空气干燥，得到 1.56 克 1-(5-甲氧基吲哚-3-基)-2-硝基丙烯，熔点 179-180 °C (文献值为 182-184 °C)。蒸发滤液得到 0.81 克粗产物，从 10 毫升乙醇中重结晶得到第二批暗金色结晶。乙醇洗涤并空气干燥后，重 0.57 克 (80%)，熔点 178-179 °C。
在氩气气氛下，将 1.54 克 1-(5-甲氧基吲哚-3-基)-2-硝基丙烯的 60 毫升无水四氢呋喃 (THF) 溶液滴加到 50 毫升良好搅拌的 1 M 氢化铝锂 (LAH) 的 THF 溶液中。每滴都会产生红色，但立即褪色。加料用时 0.5 小时，反应混合物回流 18 小时，然后在室温下搅拌 7 天。依次加入 1.6 毫升水溶于 10 毫升 THF (剧烈产气)，1.6 毫升 15% 氢氧化钠水溶液 (不再产气)，最后加入 5 毫升水。通过过滤去除氧化铝，用 THF 洗涤，合并滤液和洗涤液，真空除去溶剂。残余物 (1.83 克透明油状物) 溶解在 300 毫升稀盐酸中，用 3x50 毫升二氯甲烷洗涤，用 25% 氢氧化钠调至碱性，并用 3x50 毫升二氯甲烷萃取。萃取液真空除去溶剂，1.13 克残余物用库格罗尔蒸馏器蒸馏。在 0.2 mm/Hg 压力下、145-155 °C 蒸出透明油状物，为白色油状物并自发结晶，熔点 95-96 °C。质谱 (m/z)：C2H6N+ 44 (100%)；甲氧基吲哚甲基+ 161/160 (88%, 43%，再次，与仲胺一样，这种伯胺的 161 大于 160，非甲氧基化色胺则是 131 大于 130)；146 (22%)；母体离子 204 (4%)。将这些固体 (0.51 克) 溶解在 5 毫升沸腾的异丙醇中，用几滴浓盐酸中和，并用乙醚稀释。溶液变浑浊，刮擦产生白色细结晶产物。静置 20 分钟后，通过过滤去除，用乙醚洗涤，空气干燥。得到 0.44 克 3-(2-氨基丙基)-5-甲氧基吲哚 (a,O-DMS) 白色结晶，熔点为 216-218 °C。大约 20 年前制备的一个样品 (盐形式为褐色，未作为碱蒸馏，熔点 220-222) 现在的熔点为 215-217 °C。上述酸洗液的残余物经薄层色谱 (TLC) (19:1; 乙腈 / 氨水) 分析不含额外的 a,O-DMS。这两种材料的红外光谱不同，表明存在多晶型。新的白色结晶；红外光谱 (cm^-1)：805, 816, 872, 1023, 1055, 1102, 1169, NH 位于 3300。旧的褐色结晶；红外光谱 (cm^-1)：809, 839, 1021, 1041, 1080, 1112, 1170, NH 位于 3250。褐色晶型经异丙醇 / 乙醚重结晶后，红外光谱与新的白色材料一致。
给药剂量： 2.5 - 4.5 毫克
药效时长： 12 - 18 小时
定性评论： (口服 2.0 毫克) “摄入后，起初对恶心或腹泻的焦虑几乎立即消失了。过了一会儿我才感觉到能量。顺便说一下，在我服药之前，我读过一些关于别人经历的耸人听闻的细节，感到相当焦虑，因为提到了很多腹泻和呕吐。但并没有发生。事实上，我之后感觉非常好。剂量水平似乎刚刚好。我度过了非常愉快的一天。交流轻松有趣。睡眠很容易达到而且很棒。第二天早上，感觉棒极了。我会重复吗？是的。大约在同样的水平上。”
(口服 2.3 毫克) “已经一个半小时了，现在我真的兴奋起来了。身体上，我经历了相当彻底的腹泻，但精神上我仍在等待某些感官、感知或概念性事件的发生。在第六个小时，我认为我正在恢复清醒，我不知道那是怎么回事。就好像我处于一种准备状态，像一盘无菌琼脂，等待着为任何引入其中的东西提供营养。但没有接种。我没有尽到我的一份力。这有力地证明了阈值比全剂量能更好地衡量药物效力。第二天上午有轻微脆弱的头痛——中午消失了。”
(口服 2.5 毫克) “起效相当不错，但在大约 40 分钟时，开始感到轻微恶心。这伴随了我几个小时。我可以通过集中注意力摆脱它，所以它并没有让人衰弱。但是，当我开始摆脱这种感觉时，感到一种温暖的光芒，一种很好的中心感，剩下的一天感觉真的很好。晚上非常累，很难入睡，因为该物质仍然有一种强大的推动力。事实上，我认为它是我服用过的最顽固的东西，整个下午我从未察觉到有多少缓解。然后，我认为我直到凌晨 2 点才进入深度睡眠。之后没问题。睡眠良好。第二天早上，感觉不错。仍然有点慵懒。今天感觉很好。一切看起来和感觉都很好，但我不是精力的化身。目前，还没有完全整合这一切。对再次服用没有太大的热情。”
(口服 3.0 毫克) “刚过一小时，轻微的呕吐缓解了我的恶心，我开始进入一种狂野的意识状态改变 (ASC)。闭上眼睛，云彩在翻滚，我有奇怪的意象。我正进入一个像僵尸一样的地方，我的步伐有点科学怪人式的，钢琴键是不真实的，打字机键是不真实的——出来的音乐和文字与我的意图几乎没有关系。最有趣的是在断电的情况下写作；没有禁忌，没有记录。尝试了一下通电的情况，这是出来的原样：多么外星的键盘——它会产生什么？anilan alina anein alein alean ailean alain alein wow wowowowowow。狮子椅子上的脸有很多种形态，脸颊变成了拳击手套，嘴巴在说话但没有明显的单词，很有趣但不深刻。仅仅三毫克的碳、氢、氮和氧就有如此大的里程。显然，我自己的能量库被挖掘了。第四小时，再次腹泻——适度的——只是象征性的。在过去的两个小时里——除了诠释性的变化，还有狂野的视觉扭曲。事物倾向于流动——不烦人——但我知道我不能开车。
这里有一个奇妙的化学格式塔 (gestalt)。从邻羟基苄醇反应生成苄基氰推理，为什么不使 HOPhCH=CHCH2OH 脱水，然后还原 1,6 位得到对羟基烯丙基苯和 1,8 位得到对羟基丙烯基苯——然后——如果还原从甲氧基开始，像去甲变肾上腺素这样的化合物会得到两个碳的 MDA (β-羟基被还原掉，代价是愈创木酚变成亚甲二氧基)。打电话给朋友。他觉得很有趣。
到第五小时，我在好转；身体上的僵尸感不再存在了。我可以忽略那种爬行感。在十小时的时间点，我仍然瞳孔散大，牙齿发紧，并且缺氧。某些东西仍然有毒。睡眠不满意。焦躁不安，伴有奇怪的精神解释。第二天，我清醒了，完全没有残留。这种 a,O-DMS 可能是目前发现的药效最强的吲哚类致幻剂，至少通过口服途径是这样。任何更高的剂量都需要看护人，我必须记住这次旅行中有一个很大的毒性成分。”
(口服 3.5 毫克) “我先服用了 2.5 毫克，两小时后又加了 1 毫克。从未超过 1.75 +。没有太多的洞察力。总体上很愉快，但基本上没有成效。午餐后的午睡时间很容易入睡。午夜前后难以入睡。不得不服用了一粒替马西泮。睡眠还可以，但像 2C-B 一样，梦境略微烦人且重复。”
(口服 4.0 毫克) “一小时时有轻微恶心，没有问题，然后在三到七小时的时间段内发展到 ++ 的平台期。我睡着了，但在 16 小时的时间点仍未回到基线。一种用于与他人互动和构思想法的奇妙药物。它赋予了多任务处理精神活动的卓越能力。第二天没有宿醉感，事实上恰恰相反。等不及尝试 5 毫克了。”
(口服 4.5 毫克) “我先服用了 3.0 毫克，由于完全没有身体不适，我在两小时后补充了 1.5 毫克。出现了一些颤抖，但发展出了一种超级窗口状态，不是智力上的，不是精神病态的，但事物在爬行。五小时时完全达到 +++，但有些开始下降，但下降非常缓慢。九小时时精神记忆还在，十二小时时精神记忆还在。有咬牙现象。”
(口服 0.8 毫克 R-异构体) “我感觉极好，但在实验前我感觉也极好。没有药物作用。”
(口服 1.5 毫克 R-异构体) “大约两小时后，有一种微弱的头轻脚重感。第四小时有轻微腹泻。在 6 小时时肯定没有任何感觉了。”
(口服 3.0 毫克 R-异构体) “我坐在一小时时有察觉，三小时时达到真正的 +1。四小时时仍然真实，隐约愉快，腹泻准时发生。到八小时时，无论这是什么，基本都结束了。”
(口服 0.8 毫克 S-异构体) “有一个真实的阈值，一小时时有真实的刺痛感。这显然是活性异构体。在 2 1/2 小时，这被推到了 +1，不仅在身体上，大脑中也有活跃的东西。在第三小时，一切似乎都很稳定，有完全的腹泻，身体知道它受到了影响，但精神上仍然有一些感觉。六小时下降，八小时清醒，但有身体记忆。”
(口服 2.4 毫克 S-异构体) “我最初服用了 1.5 毫克，半小时内就有感觉。没有恶心，但有腹泻。三小时时卡在精神 +2，所以我又增加了 0.9 毫克。半小时内补充剂显现，我很快达到了 +++。在闭眼视觉效果方面没有太多，但有一种持续了另外三小时的彻底醉意。十五小时尝试睡觉失败了——我太警觉了无法入睡。最后还可以，但我不记得我的梦了。第二天早上，身体仍未完全回到基线。这才是真正的活性异构体！”
延伸和评论： 从神经药理学家的角度来看，这一定是最吸引人和最诱人的化合物之一。5-羟色胺 (5-HT) 是“流行”的神经递质，也是任何研究致幻药物的实验室研究的第一个受体系统。与 5-羟色胺的关联是向大多数医学研究资金的来源——华盛顿的国家卫生研究院分支机构申请拨款和资金的有力理由。尽管这种特定的神经递质是大脑中的一个大项，但如果你把它喂给人，或者通过血液或组织输入他体内，它无法到达大脑。它没有办法将这种特定的分子从大脑外部 (外周) 移动到大脑本身 (中枢王国)。
两个障碍有效地禁止了这种可用性。5-羟色胺有一个自由的羟基 (5-HT 的 5-羟基)。这是一个巨大的极性亲水疙瘩，拒绝它通过大脑的防御马其诺防线——血脑屏障。还有第二个问题。有一个暴露的氨基，即 5-HT 的色胺部分，它会立即被体内的单胺氧化酶移除。简而言之，它被阻止进入大脑，因为它既极性太强又在代谢上太脆弱。
alpha-O 的结构旨在克服这两个限制。氧上的甲基 (O-甲基) 消除了极性限制。氨基旁边的甲基 (alpha-甲基) 保护分子免受酶的攻击。随着这两个障碍的消除，这种化合物显然可以轻松直接进入大脑。因此，alpha,O-二甲基-5-羟色胺 (a,O-DMS) 直接进入中枢神经系统，并已被证明是迄今为止描述的最强效的色胺类物质之一。而且它在口服给药后是有效的，在口服时它暴露于身体所有的保护机制之下。
我收到了一份来自匿名人士的报告，告诉我该化合物在吸食时效力没有增加。他的报告使用的是 5 毫克，并说：“气味不太浓，但很有冲击力。起效缓慢，不像 DMT。几分钟后出现了一些头晕、轻微眩晕、烦躁不安、四肢伸展、一些胃肠道干扰、身体漂浮感和瞳孔散大。即使闭上眼睛并集中注意力，也只有模糊的视觉幻觉。睁开眼睛，色彩强烈增强，视觉印象和谐，就像一切都被‘丝绒覆盖并有其自身的神秘运动’。睡眠不安，第二天仍有一些残留影响，伴有疲倦和精神疲惫。”如果口服和肠外途径确实产生相同的效果并显示相同的效力，那么反对代谢分解的论点可能是有效的。这将是一个有趣的重复实验。
另一个复杂情况和机会是由以下事实提供的：在 alpha 位放置甲基引入了一个手性碳。对 R-异构体和 S-异构体进行了比较 (见定性评论部分)，S-异构体的效力显然比 R-异构体强三到四倍。这些是在完全盲测的情况下测定的，代码仅在研究完成后才破译。药效的巨大差异使得能够毫不犹豫地确定更活性的异构体。这种 S-异构体是右旋的，并且具有与苯丙胺、甲基苯丙胺和 MDMA 的异构体对中活性成员相同的绝对构型。所有致幻苯丙胺衍生物 (即所有已测定的) 都是以 R-异构体为药效更强的那个。
在我专门询问睡眠模式的受试者中，约有一半证实了我自己的观察，即梦境通常是负面的。少数人实际上有关于灾难或高度危险的记忆。这一点，加上这种化合物极高的效力以及许多结构变异的选择，允许了大量的推测。5-甲氧基在各方面都是苯乙胺世界中 4-位取代基的位置类似物。5-乙氧基、5-异丙氧基、5-其他氧基会提供致幻化合物吗？alpha-乙基或更高级的基团会像在阿丽亚德尼和相关苯乙胺中看到的那样提供抗抑郁药吗？N-取代 (N-甲基、N-异丙基、N,N-二甲基、N-甲基-N-异丙基) 会导致效力增强或戏剧性增加的口服活性物质吗？这些变化中的任何一个会改善精神效果与身体毒性的比例吗？服用 alpha-O 后睡眠中偶尔报告的噩梦是这种化合物特有的，还是通过结构修改可以发现一种特定的梦境修饰剂？
我知道其中的一种修改，特别是针对那个神奇的 5-甲氧基位置。这是空间结构相似但在代谢上完全不同的氟类似物，5-氟-alpha-甲基色胺，或 5-F-a-MT。氟原子是分子结构操纵者的宠儿，因为它是一种假氢。诚然，作为芳环上的原子团，它要大得多也重得多，但它是一个不喜欢与任何其他东西关联的团块。它与环碳的结合是氢原子所形成的那种双电子键，但它不能以同样的方式被氧化掉。因此，当一种药物对氧化敏感，而这种氧化被认为负责某些特定的药理性质时，在那里放一个氟，你就剥夺了药物的那个性质。这在 DET 章节中讨论过，那里的代谢攻击 6 位的氢。
它在这里可能扮演这样的角色。当人们权衡 a-MT 的类兴奋剂性质与 a,O-DMS 的强效致幻性质时，人们可以问，色胺系统在 5 位的氧化是否具有某些意义。通过这种作用，色胺变成 5-羟色胺。DMT 变成 5-羟基二甲基色胺。如果在 a-MT 世界中也有这种延伸，那么在那个攻击位置放置一个氟基团将会很有趣。5-F-a-MT 已被制出，它在人体中似乎活性降低。但它已被证明是一种极其强大的单胺氧化酶抑制剂，并强烈影响大脑 5-羟色胺水平。6-氟异构体 6-F-a-MT 也是有效的。
这种分子操纵是研究药理学家的终极宝藏。取下一个原子并用另一个原子替换。这是对药物可以进行的最简单的单一操作，观察到的药理学任何变化都必须是该变化的结果。本书中描述的一些探索正是这种性质的。有些已经尝试过了。大多数尚未尝试且完全不为人知。如果我们希望了解人类大脑中发生了什么，所有这些最终都必须被探索。
[ 在线版编者注：本页面的初始在线版本缺少几份体验报告。在 AH 的帮助下于 2005 年 7 月添加。]