11.a-ET
α-乙基色胺；吲哚，3-(2-氨基丁基)；色胺，α-乙基；3-(2-氨基丁基)吲哚；Monase
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合成：向加热至50 °C的60毫升冰醋酸和18毫升乙酸酐的混合物中加入66克乙酸铵晶体，继续搅拌直到完全溶解（20分钟）。向其中加入87克吲哚-3-甲醛和300毫升硝基丙烷溶于360毫升醋酸的溶液。混合物在回流温度下保持3小时，冷却，并用360毫升水稀释。在10 °C下静置数小时后，通过过滤除去固体，并从600毫升40%乙醇中重结晶，过滤并干燥至恒重后得到44.5克1-(3-吲哚基)-2-硝基-1-丁烯（α-乙基-β-亚吲哚基乙基硝酸酯），熔点为128-131 °C。分析（C12H12N2O2）；C：计算值 66.64；测量值 67.54：H, N。
在惰性气氛下搅拌的31.7克氢化铝锂悬浮在300毫升无水四氢呋喃中的溶液，通过加入36克1-(3-吲哚基)-2-硝基-1-丁烯溶于285毫升无水四氢呋喃的溶液进行处理。在混合物升温至回流的过程中，在3小时内滴加该溶液。反应混合物在回流下保持另外2小时，然后使其恢复至室温。静置过夜后，通过谨慎加入500毫升湿乙醚，随后加入70毫升水、100毫升四氢呋喃，最后加入20毫升50%氢氧化钠来破坏过量的氢化物。再搅拌1小时后，通过过滤除去固体，用1.5升乙醚洗涤，合并滤液和洗涤液，用无水碳酸钾干燥，并在真空下除去溶剂。残余物78克溶解在100毫升甲醇中，用12毫升醋酸处理，在真空下除去挥发物，重新溶解在250毫升乙酸乙酯和30毫升甲醇的混合物中，浓缩至约100毫升体积，再次用2毫升醋酸处理。产物α-乙基色胺乙酸盐（a-ET）以固体形式分离，熔点为164-165.5 °C。分析（C14H20N2O2）；H：计算值 8.11；测量值 7.60：C, N。它可以从乙酸乙酯/甲醇中重结晶，这提高了熔点并使其范围变窄至165-166 °C。游离碱从乙酸乙酯/石油醚中析出，熔点为97-99 °C。盐酸盐的熔点为215.5-218 °C。苦味酸盐的熔点为165-166 °C。
给药剂量：100 - 150 毫克，口服
药效时长：6 - 8 小时
定性评论：（50毫克，口服）“口服50毫克后没有感觉到任何形式的效果。”
（100毫克，口服）“大约80分钟后注意到一种几乎察觉不到的幸福感和愉悦感，似乎在三小时时完全消失了。”
（105毫克，口服）“在水中溶解非常慢，且略带苦味。我在半小时前意识到了一些变化，一小时后我感到轻微的头晕闪烁，身体感觉轻盈。这就像是没有心血管负担的兴奋剂，或者是没有视觉效果的致幻剂。我能理解它为什么在芝加哥被当作MDMA贩卖。两小时后，脚部轻微发冷，胃部有些不稳，有咬牙的倾向，微弱的眼球震颤，以及说话时耳朵有鼓胀感。四个半小时后，大部分药效消退，眼睛和牙齿还有一些残留感。六小时回到基线，睡眠良好。没有后遗症。”
（110毫克，口服）“我处于一个非常不同的状态。这很令人兴奋，但同时我不知道该如何处理这些能量。它让我想闭上眼睛。”
（120毫克，口服）“非常敏锐，纯粹的欣快感，感觉很棒。大约一小时后达到+3。注意力非常集中且强烈，有强烈的能量推动感。持续上升，直到越过顶点并开始瓦解。纯粹的欣快音调被其他感觉扰乱，比如有点难以应付。并非真的不舒服，但不如之前的 +2 阶段那么美好。一堵墙似乎在我周围生长。我正被切断与他人的亲密接触。但在几个小时内，药物的推动力减弱了，我变得更舒服了。这一天结束得很美好。”
（130毫克，口服）“大约55分钟时出现了平稳的放松感，只有微弱的运动中毒迹象。收音机和电视似乎都比平时更有趣，器乐的美感有了明显的增强。效果似乎在150分钟左右达到峰值，并在五小时点基本消失。从未出现过任何视觉效果或任何类型的感官扭曲，只有温暖愉快的感觉。没有注意到对睡眠的干扰，第二天也没有后遗症。”
（150毫克，口服）“我的剂量是这组人中最高的，但令我惊讶的是，它几乎没有任何效果。如果有的话，也只是+1。在峰值之后，当我慢慢退下来时，我意识到感到轻微的沮丧。这种状态一直持续到我回到基线，但并不严重，不足以阻止我参与小组普遍的良好情绪。很有可能是我每周为了写作使用MDMA，从而对这种物质的刺激产生了耐受性。我认为这可能接近答案。我会再吃一次吗？不会有太多热情。它没有提供足够的令人兴奋的回报。”
（160毫克，口服）“一小时内明显的平和感，尽管需要一些注意力来协调做事。我不想开车。思维似乎非常容易漂移，但没有视觉或感官扭曲。整个过程中没有胃肠道紊乱，除了第二天早上有些稀便。食欲略有下降，但食物味道很好。2小时时的性爱显示达到高潮有些困难，但一旦达到，高潮时的快感显著增强。在体验的高峰期，手指可以察觉到非常轻微的震颤。有一种想和朋友交谈的欲望，有点让人想起MDMA；我确信这种药物可以成为一种很好的社交增强材料。效果逐渐消失，到六小时点基本消失。睡眠不受影响，然而第二天早上有一种轻微的迟钝感，可能是宿醉感，很快就消失了。”
延伸和评论：这种碱，a-ET或称乙色胺，曾是一种很有前景的抗抑郁药，由Upjohn公司以乙酸盐形式进行临床探索，商品名为Monase。它的中枢兴奋活性可能不是由于其单胺氧化酶抑制活性，而是源于它与吲哚类致幻剂的结构关系。由于出现了一种被称为粒细胞缺乏症的可接受发生率的医疗状况，它被从潜在的商业用途中撤出，但在民间群体中对其作用的课外研究仍在继续。
在轶事报告中不止一次提到一个特性。在短期给药方案下，它似乎是戒断鸦片类药物依赖的有效工具。在长期使用中，四五天内会产生相当迅速的耐受性，允许剂量增加到每日一克或更多。可能会有一些不适，如口腔软组织的溃疡，但显然海洛因的戒断是容易且有效的。这是成瘾治疗中的一个潜在工具，可能值得进一步调查。
a-ET的其他同系物也已被合成。a-丙基同系物（a-PT）已从色氨酸制得，乙酸盐从乙酸乙酯/甲醇中重结晶，熔点为158-158.5 °C。据我所知，从未有人品尝过它。但我怀疑，基于与MDMA相关的Muni Metro系列中类似同系化导致的效力丧失，需要相当大的剂量才能获得一些中枢神经系统效果。与其在α位延长链，一些研究利用了在吲哚5位放置甲氧基所带来的已知效力增强。这种化合物5-MeO-a-ET已从5-甲氧基吲哚-3-甲醛通过与硝基丙烷（用乙酸铵）偶联形成硝基丁烯而制得，这是一种红色结晶材料，从乙醇中结晶的熔点为114-116 °C。在乙醚/四氢呋喃中使用氢化铝锂还原得到产率为72%的目标产物5-MeO-a-ET，盐酸盐熔点为201-203 °C。另一种避免使用氢化铝锂的合成方法涉及将5-甲氧基吲哚与2-硝基-1-丁烯转化为硝基丁烷，随后用硼化镍还原得到5-MeO-a-ET游离碱，产率为52%，熔点为110-112 °C。正如预期的那样，它比a-ET效力高出一倍，口服70毫克会产生持续数小时的致幻感，伴有心跳加快和入睡困难。没有出现真正的致幻效果，也没有不愉快的副作用。另一种与a-ET密切相关的化合物是一种咔啉。如果让一个丙酮分子与胺基和吲哚的2位反应，在一种被称为Pictet-Spengler反应的缩合中，将形成1,1-二甲基-3-乙基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉。这是危害明系列生物碱的化学盟友，但我还没听说过它被进行过致幻方面的探索。据报道，它是商业a-ET（包括艾德里奇化学公司在列管前的产品）的杂质，含量高达约30%。在这些水平上，有人建议它可能在母体色胺的中枢作用中发挥某种作用。
a-ET在我们的药物法演变中扮演了另一个角色，一旦被更广泛地了解，这个角色将被发现具有非凡的重要性。这种化合物可能证明是我们在《类似物药物法》最终定义中的关键。我想谈谈：（1）《受控物质类似物法案》；（2）在丹佛的一次审判中发生了什么；以及（3）在科罗拉多州地方法院发生了什么。
在禁毒战争政治化最严重的时期，国会每两年（即国会改选年）通过、总统签署一项新法律，扩大非法药物的定义，或增加因与之有任何关联而被定罪的刑罚。1986年，有一份名为“设计药物法案”的草案，该草案在缉毒局（DEA）内部创建，并发送给司法部，司法部随后将其作为理想立法提交给国会。这是一项提案，旨在将对非法药物分子结构的微调定为非法，这种微调使其超出了非法药物的明确列举范围，但其药理作用没有显著变化。这是第一次药物法将通过化合物的活性以及化学结构来定义犯罪。该提案提交给相关的立法委员会，并在经过一些修改后于1986年成为法律。DEA内部举行了盛大的庆祝活动，表达了一种“我们做到了！”式的满足感。
美国宪法的前三条标题分别为：第一条：立法部门；第二条：行政部门；以及第三条：司法部门。第一条由国会组成，负责制定法律并定义国家的军事结构。第二条定义了总统，他批准国会的法律并担任最高军事长官。第三条负责这些法律的执行。这三个部门的定义方式是为了确保权力的制衡。当一个特殊利益集团（这里指DEA）实际上既能制定法律又能执行法律时，这是向极权国家迈出的危险一步。
以下是《类似物药物法》的文本：
（1）《受控物质类似物法案》。这包含在第99-570号公共法中，即1986年《受控物质类似物执法法案》。这就是所谓的“设计药物”法案，旨在允许起诉任何与未列管药物相关的行为，如果该药物在结构或作用上与列管药物类似，并且是打算供人使用的。以下是该修正案的确切措辞：
(32)(A) 除 subparagraph (B) 规定外，“受控物质类似物”一词是指一种物质——
(i) 其化学结构与附表 I 或 II 中受控物质的化学结构实质上相似；
(ii) 对中枢神经系统具有兴奋、抑制或致幻作用，且该作用与附表 I 或 II 中受控物质对中枢神经系统的兴奋、抑制或致幻作用实质上相似或更强；或
(iii) 对于特定的人，该人表示或打算使其对中枢神经系统产生兴奋、抑制或致幻作用，且该作用与附表 I 或 II 中受控物质对中枢神经系统的兴奋、抑制或致幻作用实质上相似或更强。
(B) 该术语不包括——
(i) 受控物质；
(ii) 已获得批准的新药申请的任何物质；
(iii) 对于特定的人，如果有针对该人的研究性使用的豁免生效，根据《联邦食品、药品和化妆品法》第 505 条（21 U.S.C. 355），其行为符合该豁免的范围；或
(iv) 在此类豁免生效前，不打算供人消费的任何物质。
第 203 条。受控物质类似物在打算供人消费的范围内，应为了本章和第三章的目的，被视为附表 I 中的受控物质。
这是法律的确切措辞，我发现我读得次数越多，就越确信，无论最初的意图是什么，它的结构方式都是为了促进模糊性。我曾在别处写过关于双重否定词“实质上相似”的修辞噩梦。“相似”意味着“几乎一样”。“实质上相同”也意味着“几乎一样”。但“实质上相似”是什么意思呢？我喜欢用放在精致桌子中央的两个切割玻璃调味瓶做类比，一个银色旋盖上有小孔，装的是盐，另一个孔稍大，装的是胡椒。这两个物品是实质上相似吗？如果你恰好是古董水晶玻璃制品的收藏家，这些物品是完全相同的。如果你恰好需要给你的主菜加调料，这些物品是完全不同的。你必须知道是通过谁的眼睛来看，才能接近“实质上相似”的问题。几年前在南加州的一次审判中，当一名法医化学家给出专家意见，认为两样东西在相同度超过50%时就是实质上相似时，这个问题对困惑的陪审团来说一劳永逸地解决了。右手和右脚的相同度超过50%吗？这种观点显然是荒谬的。
（2）在丹佛的一次审判中发生了什么？几年前，一个年轻人发现艾德里奇化学公司提供α-乙基色胺乙酸盐作为精细化学品。他可以以100克的量购买，并将其包装成150毫克的胶囊，作为“摇头丸”或MDMA卖给街头交易。他确实这么做了。他的行为引起了执法部门的注意，并从一名DEA化学家那里获得了一份意见，认为a-ET不是类似物物质。因此，检察官决定不起诉。但并非所有人都同意这个“非类似物”的意见。
于是，这位化学家征求了专业同行的想法，得到的答案是“不”和“是”一样多。“不”来自那些进行客观推理的人（科学的，比较结构），而“是”来自那些进行主观推理的人（滥用潜力，比较作用）。
这位冒险的a-ET小贩继续经营，并再次被追究责任。分析任务交给了另一位化学家，最终根据《类似物药物法》提起了指控。但早先的意见已记录在案，辩方请来第一位化学家在审判中陈述这些发现。显然，这是否是任何列管物质的类似物还存在不确定性。DEA总部的研究毒理学家作证说，毫无疑问，它是一种类似物。但在交叉询问中，他被问到，作为刑事审判的专家证人，他被问过多少次同样的问题，涉及多少种不同的药物。他说大约十二次。那么有多少次他得出的结论是拟议的化合物是列管药物的类似物呢？每一次都是。法官判定专家之间存在一些相互矛盾的意见，并驳回了指控。被告得到了警告，这种宽大处理并不常见，并被告知以后要规矩点。
（3）对此案的上诉裁决书是语法分析精妙方面的宝贵教训。这全部来自 806 F.Supp. 232 (D.Colo., 1992)。在背景方面，它强调受控物质类似物法规的目的是打击微调受控物质分子以创造尚未非法的新药的地下化学家。在这种情况下，被告不是创造或销售设计药物的化学家，而是据称购买并分发了一种预先存在的物质，而该物质是其所谓类似物的药物。这本身可能就足以驳回上诉。但随着事态的发展，论点展现出了美妙的新纹理。作为法律措辞的提醒（这里SS当然是指实质上相似，但在裁决中未涉及这一术语），法律定义部分的三个阶段可以总结如下：
(i) 化学结构与...实质上相似； (ii) 其作用与...实质上相似； (iii) 被表示为具有与...实质上相似的作用
控方对该定义的解读和分析：
“政府对类似物定义的解读具有表面上的吸引力。作为简单的语法问题，当‘或’放在一系列术语的最后一项之前时，该系列中的每一项通常都被设定为析取的（即独立满足其一即可）。根据这种解读，如果a-ET满足这三个条款中的任何一个，它就是类似物；然而，这种解读忽略了其他有利于被告解释的语法原则。条款(ii)和(iii)的有效部分都以‘which’（中译注：在此指代‘其’或‘具有...的’）一词开头，标志着一个修饰前一个名词的从属定语从句的开始。在每种情况下，先行词都是条款(i)中的‘化学结构’。因为条款(ii)和(iii)都可以被解读为修饰条款(i)，所以法定语言可以被公平地解读为要求被告所主张的双重定义。”
辩方对该定义的解读和分析：
“被告的解读也得到了根深蒂固的法定解释规则的支持。法规的解释必须避免意外或荒谬的结果。如果我采纳政府的解释并独立阅读条款(ii)，酒精或咖啡因将成为受控物质类似物，因为在浓缩形式下，它们可以产生与受控物质实质上相似的抑制或兴奋作用。同样，如果我独立阅读条款(iii)，如果被告声称糖粉是可卡因，糖粉也会变成类似物，这实际上将这项法律变成了伪劣药物法规。在这两种情况下，即使所谓的类似物没有与附表 I 或 II 受控物质实质上相似的化学结构，被告也可能因销售受控物质类似物而被起诉。因此，为了防止这种非预期的结果，条款(i)必须适用于政府声称是受控物质类似物的任何物质。”
有一段非常有启发性的历史值得考虑。1986年7月，众议院审议了1986年《设计药物执法法案》（H.R. 5246）。与参议院一样，众议院法案关注的是那些试图通过稍微改变受控物质来规避药物法的地下化学家。众议院提出了“类似物”的双重定义，这与被告在此主张的结构几乎完全相同。众议院法案包含与现行法规相同的三个条款，但在条款(i)之后增加了“和”字。国会最终通过了类似物法规，作为综合性的1986年《反毒品滥用法案》的一部分。令人费解的是，国会颁布的类似物定义删掉了条款(i)之后的“和”字。
这很好地定义了国会的立法意图，我愿意花大价钱见见那位碰巧删掉那个“和”字的撰稿人，那个改变法律核心的关键单词。我想知道他是向谁负责的。
这是一篇逻辑杰作，它从杂乱无章的法律中理出了一些头绪。必须记住，所有这些的目的是确定必须应用一个、两个还是三个定义来确定什么是类似物。法院宣布，只有在满足条款(i)以及条款(ii)或(iii)中至少一个的情况下，物质才可能是受控物质类似物。
1996年有一项关于这项法律解释的引人入胜且可能极具颠覆性的上诉裁决，此案涉及氨基雷司和苯乙胺分别是4-甲基氨基雷司和甲基苯丙胺的类似物，因此根据该类似物法规可控告为犯罪。这来自明尼苏达州地方法院，编号95-2132。在这项裁决中，《类似物药物法》被转述为以下文本：“...如果一种药物的化学结构与受控物质实质上相似，并且要么对使用者的中枢神经系统产生实质上相似的作用，要么相关人员表示其具有或打算使其具有这种作用，那么该药物就变成了受控物质。”这很迷人，因为引用的出处，21 U.S.C. SS 802(32)(A)，并没有这样的文本。而且它具有潜在的颠覆性，原因有二。它建议类似物应“变成”受控物质，而不是“被视为”受控物质。它还引入了一个新的且未定义的术语，“相关人员”。我没有法律背景来猜测这种陈述在多大程度上能影响未来受控物质类似物领域的法律挑战。请务必记住，在特定情况下认定某种化学物质是受控物质类似物，并不会使该化学物质本身成为受控物质。类似物地位仅针对该单一实例存在，下次辩论时一切又重新开始。
回到涉及a-ET的案件。DEA退缩了，舔舐着伤口，并立即提议将a-ET列入附表 1，以此挽回颜面。他们成功了，Monase如今不再是FDA批准的抗抑郁药，相反，它是一种具有高度滥用潜力的药物。对于希望以某种合法方式研究它的研究人员来说，成本是其中一种更意想不到的滥用形式。在它成为列管药物之前，α-乙基色胺是所谓的“精细化学品”，并在一家主要化学公司的目录（1993年）中列出，价格为每100克60.90美元。同年，它通过紧急列管成为附表 I 药物。最近（1995年），我注意到该化学品已停止供应（作为精细化学品），但出现在一家主要神经化学品供应公司的目录中。α-乙基色胺现在需要DEA许可证才能购买，零售价为每100毫克424.00美元。计算下来，100克的价格为424,000.00美元，价格通胀了近7000倍，即增加了700,000%。那才是真正的药物滥用。