3.DET
色胺, N,N-二乙基；吲哚, 3-[2-(二乙基氨基)乙基]；N,N-二乙基色胺；3-[2-(二乙基氨基)乙基]吲哚；T-9
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合成： (从吲哚出发) 在 150 毫升无水乙醚中加入 10 克吲哚，在良好搅拌的溶液中，在 30 分钟内滴加 11 克草酰氯的 150 毫升无水乙醚溶液。继续搅拌 15 分钟，期间分离出吲哚-3-基乙二酰氯。该中间体通过过滤去除并直接用于下一步。将其加入到 20 毫升无水二乙胺中。然后加入过量的 2N 盐酸，冷却混合物，通过过滤去除生成的固体。这些固体从甲醇中重结晶，空气干燥后得到 19.4 克吲哚-3-基-N,N-二乙基乙二酰胺，熔点为 175-177 °C。
将 19 克吲哚-3-基-N,N-二乙基乙二酰胺溶解在 350 毫升无水二氧六环中，缓慢加入到 19 克氢化铝锂的 350 毫升二氧六环溶液中，该溶液在惰性气氛下良好搅拌并保持在回流温度。加料完成后，继续回流 16 小时，冷却反应混合物，通过谨慎加入湿二氧六环破坏过量的氢化物。通过过滤去除形成的固体，用热二氧六环洗涤，合并滤液和洗涤液，用无水硫酸镁干燥，并在真空下除去溶剂。残余物溶解在无水乙醚中，并通入无水氯化氢使其饱和。生成的结晶从苯/甲醇中重结晶，产率为 14.7 克 (75%) 的 N,N-二乙基色胺盐酸盐 (DET)，熔点为 170-171 °C。
(从色胺出发) 将 1.6 克色胺碱溶解在 20 毫升异丙醇中，加入 5.5 毫升二异丙基乙胺和 2.3 毫升溴乙烷。在室温下搅拌 36 小时后，在旋转蒸发仪上真空除去挥发物，浅褐色残余物 (5.17 克) 用 5 毫升乙酸酐处理并在蒸汽浴中加热 5 分钟。降至室温后，加入 3.5 毫升氨水，放热反应后使其恢复至室温。反应混合物悬浮在 150 毫升 0.5 N 硫酸中，并用 3x40 毫升二氯甲烷洗涤。合并的洗涤液再次用 150 毫升 0.5 N 硫酸萃取，水相再次用二氯甲烷洗涤。合并水相，用 6 N 氢氧化钠调至碱性，然后用 3x40 毫升二氯甲烷萃取。合并的萃取液在真空下除去溶剂，残余物 (1.49 克带刺鼻气味的深色油状物) 用库格罗尔蒸馏器蒸馏。产物 N,N-二乙基色胺在 0.05 mm/Hg 压力下、175-185 °C 蒸馏，得到 1.02 克白色油状物，该油状物自发结晶。产物溶解在 20 毫升沸腾的正己烷中，冷却至室温并加入晶种。由此得到 0.72 克白色蜡状结晶材料，熔点为 84-87 °C。红外光谱 (cm^-1)：741, 804, 970, 1018, 1067, 1090 和 1120。质谱 (m/z)：C5H12N+ 86 (100%)；吲哚甲基+ 130 (6%)；母体离子 206 (1%)。盐酸盐 (由碱的异丙醇溶液加入几滴浓盐酸后自发结晶) 熔点为 169-171 °C，具有以下特征：红外光谱 (cm^-1)：717 (宽), 759, 847, 968, 1017, 1110。该盐似乎不稳定，随时间推移颜色变深。
给药剂量： 50-100 毫克，口服
药效时长： 2-4 小时
定性评论： (口服 44 毫克) “我在公共场所，可能随时需要与人交流，这可能导致了严重的偏执和想要退缩的愿望。我在一个多小时内就达到了完全的效果，几乎没有视觉或身体上的特性，但对交流有着极度的恐惧。我不得不退到一个私密的地方看书，表现得非常投入，但又过了一个小时，我发现伪装正常变得越来越容易。我应付过去了。睡眠良好，没有残留感。”
(口服 75 毫克) “起效似乎在 40 分钟时，大部分是身体症状，在 1.25 小时时似乎逐渐消失。总而言之，这绝对是一次深刻、充实的体验，勃拉姆斯 (G小调钢琴四重奏) 和威尔第 (安魂曲) 都做出了巨大贡献。一切在 3.5 - 4.5 小时内结束，留下了愉快的余韵。”
(口服 150 毫克) “起效缓慢。一个多小时后才开始有感觉，起初我不相信，但后来变得完全不可否认。我正去赴约，却直接走过了约会地点。我无法集中注意力在自己的位置以及想去的地方。费了巨大的努力我才找到约会的坐标，但人行道在做奇怪的动作，我再次错过了目标。我坐下来试图控制局面，但我做不到。”
(口服 150 毫克) “效果在 50-60 分钟内表现得非常显著，从第一小时到第三小时非常剧烈。然后有一个小时拖尾效应仍然可以察觉。到第五小时一切都结束了。出现了过去常说的‘植物神经效应’。我明确注意到手脚出汗。胸口有空洞感。血压反应不显著，但心动过速明显，我正常的静息脉搏在 60 多，有一段时间上升到了 100 以上。我认为 150 毫克有点过量了。”
(口服 400 毫克) “太多了。”
(吸食 40 毫克) “我发现 10 毫克的 DET 有火柴头那么大，所以我抽了四份。这东西的味道糟透了——闻起来像燃烧的塑料——但我不在乎。大约五分钟后，起效很温和，产生了欣快感和共情作用，我立刻与我所在的群体产生了亲密感 (他们每人使用了 20 到 40 毫克)。我发现自己在抚摸一只三色猫，并问一个朋友：‘人会发出呼噜声吗？’得到的回答是：‘当然，如果你知道怎么听的话。’我们开始互相抓背，发出模糊的呼噜声。”
(吸食 90 毫克) “这是以 10 分钟为间隔，分 3 次吸食 30 毫克的结果。最后一次吸食几乎需要太多的注意力。太醉了。有一些情感上的洞察，但我记不住怎么写下来。精细肌肉震颤。第二天有些宿醉感，倦怠，思维的敏锐度变钝了。”
(皮下注射 40 毫克) “大约 20 分钟时，手脚有轻微的灼热感和麻木感。几分钟后，我感到一种类似酒精的醉意和思维的轻微漂移。音乐感略有增强，注意到闭眼时的图案，以绿色和橙色为主。没有音乐，就没有图案。效果在 30 分钟时达到顶峰，但我感受到的麻木感持续了长达三小时。总的来说，这有点令人失望。”
(肌内注射 60 毫克) “带有许多窗户的黄色墙壁相互堆叠，强度增加，带有一种中世纪的情调。屋顶和屋檐上涂成白色的装饰物具有特别强烈的装饰效果。一个没有画家幻想的受试者，肯定会被这种深度和色彩所深深打动。我的感觉就像我刚开始学习绘画时，试图有意识地用画家的眼光去看待事物。我觉得这种药物首先作用于幻想，增加了它的动力。对于一个心智正常的受试者来说，这种体验肯定会产生令人惊讶和奇妙的效果。而对于具有创造性思维和幻想的艺术家来说，印象可能没那么深刻。”
(肌内注射 60 毫克) “注射后约 15 分钟，出现了与 DMT 相同的植物神经症状。错觉和幻觉也是一样的。但周围世界的改变以及对它们的这种情感反应是强烈且令人印象深刻的。人们面具般的脸孔，房间里物体梦幻般的神秘感，让我觉得我来到了另一个世界，完全不同、古怪，充满了秘密和神秘。奇妙但陌生的世界一度吸引着我，但下一刻我又不愿接受它。我变得困惑；我不知道我该做什么。我开始焦虑地走来走去，说：‘我应该做点什么，我必须做点什么！’在空间和时间上有一种特殊的双重定向：我知道我在哪里，但我也倾向于接受这个奇怪的世界为现实。房间的昏暗亮了几分钟，灯光又熄灭了，对我来说，这段时间似乎是一个完整的纪元，充满了事件和发生的事，但同时我也知道只过了几分钟。”
(肌内注射 60 毫克) “眩晕消失了——现在吸引力来了。我有幸在这一刻看到了宇宙的元素。就好像我通过显微镜看到了黑白色的藻类、鞭毛虫。现在我也看到了一些颜色。就像我看到一个贝壳，彩虹色正在迅速瓦解。人的意识变得像空气一样。从脖子向上，我感到一种无形的轻盈。如果我们能把这接种给全人类，人与人之间的关系无疑会大大改善。”
(静脉注射 60 毫克) “我正看着窗外。我看到了树叶，草的颜色，人们走来走去，完全不去思考，就像一个小孩子盯着东西看。我觉得自己好像在重新发现这个世界。”
(静脉注射 60 毫克) “物体向我敞开了它们的本质，我觉得我了解了它们的真实面貌，我生活在它们之中，与它们直接接触。我感到一种巨大的动力去写作，去记录下这些美妙的感觉。联想是自发产生的，但我无法以工作所需的方式集中注意力。无论如何，我不想错过视觉盛宴的任何一刻。”
延伸和评论： 我必须为许多认为 DET 仅通过某些肠外途径有效的迷思承担责任。所有明确提到剂量和给药方式的已发表人体研究都涉及肌内注射。我私下交流过的大多数评估过这种物质的人都是通过吸食途径。直到最近，我才开始听说口服试验。我一直认为它口服无效，并在我多年来发表的一些综述中这样说过。正如拉丁语所说，这是我的过错 (mea culpa)。在 1969 年史蒂夫·萨拉 (Steve Szara) 编写的一张表格中提到过口服活性，那是在我们都参加过的加利福尼亚州欧文市的一次会议上。我做了开幕概述，后来在史蒂夫的演讲中把色胺的问题交给了他。在那次演讲中，他展示了一个表格，提到 DET 在 60 毫克的剂量下通过肌内注射或口服 (p.o.) 均有效。p.o. 是拉丁语 per os 的缩写，意为口服有效，但他从未明确向我提起过，我也从未问过。大约 25 年后，我们再次见面叙旧，在那次会议上，我又发表了一篇关于 DET 活性仅限于肠外给药的综述文章，而他什么也没说。然而，这该死的东西确实口服有效，既然我在出版物中说过并非如此，我接受这个错误的责任。显然，单胺氧化酶系统不会降解比甲基更高的高级二烷基胺。当然，二丙基和二异丙基色胺口服都是有效的，二乙基色胺也是如此。
在 20 世纪 50 年代末和 60 世纪初进行了几项临床研究。它们采用了当时被认为是科学的、压抑的研究环境，结果各不相同。一项研究涉及十名身体正常的受试者，他们是来自萧条矿区的失业人员。DET 通过肌内注射给药，试验在配备单向镜和麦克风的部分隔音实验诊所进行。受试者每隔一段时间接受一系列心理测试和身体功能测量。达成的共识是感到烦躁不安。神经系统体征从轻微的全身震颤到明显的手足徐动样动作不等。在离奇的躯体抱怨中包括：“空气正冲过我的身体”、“我的胸口是空的，脊柱里有一个果冻球”、“我的手不在那儿，我全身感觉很奇怪”。所有受试者都感到头晕并出汗增加。六名受试者表示这次体验是不愉快的，其中三名非常严重。该小组对重复这次体验没有热情，有几个人表示，在再次接受试验之前，他们会离开临床中心。对十名慢性偏执型精神分裂症患者进行的类似研究 (在相同的环境和相同的剂量下) 产生了类似的效果。大多数人变得苍白、颤抖，要么抱怨恶心，要么真的呕吐。还有几个人出现了震颤。总的来说，这些都是相当负面的体验，导致了目前医学界和科学界对这些药物持有的负面看法。
另一项研究是在完全不同的环境中进行的，参与者是专业同事、其他专业人士和艺术家。这些人是研究科学家的私人朋友，而不是陌生人。观察到的情绪变化 (在这项研究中，通过肌内注射 0.70 至 0.80 毫克/千克的 DET 产生) 被描述为趋向于欣快；受试者通常很享受这次体验，并希望重复。在药物作用下的自发评论倾向于神秘主义和哲学，其中几位实验受试者以对他们来说全新的方式对音乐和艺术做出了反应。
在对 DET 和相关二烷基色胺的最早研究中，研究了代谢化学，以寻找任何可以解释这些物质活性的线索。必须记住，那是“拟精神病作用”概念的鼎盛时期，即寻找能够模仿精神病状态的药物。这是一个多么吸引人的概念，即可能存在一种药物能够产生精神疾病的综合征，从而成为设计治疗方法的可接受模型。当时 (20 世纪 50 年代) 人们热衷于为这些卓越的物质寻找能够掩盖任何精神或积极方面的名称，以便可以将研究结果发表在正统的医学文献中。当时，我选择在我的出版物标题中使用“拟精神病药”这个名称，因为我知道这可能会使医学界对我描述的研究结果少一些批评。但是，这些研究使用了各种各样的名称作为关键词。在我的笔记中，我发现了：“致谵妄剂”、“致幻觉剂”、“精神功能障碍剂”、“错觉剂”、“拟神秘剂”、“显灵剂”、“幻象剂”、“药物”、“拟精神病药” (为什么用“s”代替“t”？)、“精神扰乱剂”、“致精神病剂”、“致精神病原”、“生精神原”、“精神毒素”和“生分裂原”。对于周末旅行来说，这些都不是非常吸引人的选择。
1956 年，汉弗莱·奥斯蒙德 (Humphry Osmond) 在纽约科学院的一次会议上建议，将用于描述心智的前缀从 psychoto- 或 psycho- (在医学诊断中大多是负面的) 软化为拼写错误但更柔和的替代词 psyche- (尚未被打上医学病理学的烙印)，可能不会那么贬义。他的建议是“psychedelic” (致幻剂/显灵药)，在许多试验中，人们效仿这种做法创造了诸如“psychephoric” (精神移动)、“psychehormic” (精神唤醒)、“psycheplastic” (精神塑造)、“psychezymic” (精神发酵)、“psycherhexic” (精神爆发) 和“psychelytic” (精神释放) 等词汇。但是，“psychedelic” (精神显现) 经受住了所有的风暴，现在已成为我们词汇中固定的组成部分。最近有一些关于这些化合物类别名称的贡献，例如“entheogen” (内在神性生成)、“entactogen” (内在触碰生成) 或“empathogen” (共情生成)，这些创造试图描述可以作为致幻体验一部分的完整性和温暖感。每一个都使用了后缀“-gen”，暗示起源或创造。每一个都有其用途，也都有其局限性。必须记住，这些术语中没有一个能描述体验中发生的事情。它们的价值仅限于为允许这些体验发生的药物寻找一个标签。
回到代谢讨论。回到寻找真正的药物，即真正沉淀出模型精神分裂状态的“魔弹”。如果有人找到了它，就可以在人类身上巧妙地寻找对应的物质，即那些仅仅因为某些代谢过程管理不当而出现的物质，从而可以将其归咎于精神疾病。已经观察到，N,N-二取代色胺的链越长，药效越弱。而且链越长，以 6-羟基代谢物形式排泄的药物就越少。这使得人们关注两种最简单且药效最强的二烷基色胺——DMT 和 DET 的羟基代谢物。
已观察到 6-HO-DET 是 DET 的一种次要人体代谢物，约 20% 的给药剂量以葡萄糖醛酸结合物的形式排泄。在对正常人和精神分裂症患者的研究中，观察到 6-HO-DET 的排泄量与体验强度之间存在正相关。此外，有迹象表明精神分裂症患者产生的这种代谢物量更大。这导致了一个假设，即它可能是产生中毒状态的一个活性因素。原则上，与 5-羟基二甲基色胺 (bufotenine) 一样，那个裸露、暴露的极性羟基应该使其很难进入大脑。但另一方面，如果它是 DET 进入大脑后在那里产生的，那么进入就不是问题，而亲脂性屏障反而会使其难以退出。那么，如果它是一种有效的化合物，它很可能是一种长效化合物。早期有一份报告称，一名受试者自愿肌内注射 10 毫克 6-HO-DET，描述了从第二小时到第四小时出现的类似 DET 的效果。尽管该报告表明它的药效是 DET 的几倍，但从未被复制过，并且与下面关于 6-HO-DMT 的报告不太吻合。
作为对 N,N-二烷基色胺 6 位羟基化可能在活性表达中起作用这一假设的挑战，该位置通过插入一个氟原子而被代谢阻断，得到了 6-F-DET。以 DET 作为对照，在约 12 名住院酗酒者中研究了该化合物，肌内注射剂量约为 60、80 和 100 毫克。它“确实产生了自主神经效应、瞳孔变化、血压变化；但它没有产生漂浮进入梦境的世界以及致幻活性的其他特征现象。”实验者考虑了其作为“活性安慰剂”的可能实验角色，但没有对其进行进一步研究。
6-HO-DMT 是 DMT 在人体内的次要代谢物，出于同样的原因对其进行了研究。这种化合物能解释母体二烷基胺的活性吗？在一组对 DMT 反应极佳的受试者中进行了探索。这项研究中的五名志愿者是前鸦片成瘾者，他们因违反美国麻醉品法而服刑。他们接受了 0.75 毫克/千克 (一名受试者) 或 1.0 毫克/千克 (四名受试者) 的 6-HO-DMT，报告称与不活跃的安慰剂对照组没有区别。客观测量指标 (血压、呼吸和心率、瞳孔散大) 证实了在这个水平上没有活性。活性对照药物是 DMT 本身，它在各方面都表现出了预期的反应。
我一直很怀疑，甚至有点尴尬，因为这些早期研究中有这么多是使用住院病人、精神分裂症患者、酗酒者和囚犯作为受试者的。后来的这些实验是在肯塔基州列克星敦的公共卫生服务医院进行的。多年来，这里一直是成瘾性药物或精神药物领域人体研究的主要场所。但不能忘记的是，它首先是一个监狱，那里的人是囚犯。一个被拘留并可能希望讨好其看守的人，不太可能做到报告的完全客观。整个场面始于一战前后《哈里森毒品法案》通过后不久。医学界认为麻醉品成瘾是一个医学问题，而法律部门认为这是一个法律问题。换句话说，海洛因使用者是病人还是罪犯？执法部门的观点占了上风，反对的医生进了监狱，成瘾者去了所谓的“麻醉品农场”。它们确实是监狱，但这个名字暗示了康复。正是在这最后一个农场，即列克星敦，进行了这项羟基化 DMT 的研究。
结果是负面的，令研究人员感到失望。目前普遍认为 6-HO-DMT 是无效的。我并不感到太惊讶。极少有带有开放且暴露的羟基的物质能成功穿过脂质屏障进入大脑。