15 附录¶
15.1 附录 1：P450 抑制药物¶
这是一份部分的娱乐药物和医用药物清单，它们会抑制 P450 酶 2D6、3A4 和 3A5 哦。并不是所有的药物都会抑制所有的 P450 酶，但可以肯定地说，这些药物中有相当一部分会与右美沙芬发生相互作用呢。
一般来说呀，P450-2D6 的抑制剂包括抗抑郁药（包括 SSRIs 和三环类抗抑郁药，可能还有单胺氧化酶抑制剂 MAOIs）、抗寄生虫药（特别是抗疟疾药）、抗组胺药（无论是处方药还是非处方药）、抗精神病药、β-受体阻滞剂（治疗高血压的药物）和抗肿瘤药（抗癌药物）。美沙酮是一种 P450-2D6 抑制剂，而且很可能许多生物碱，尤其是植物来源的生物碱，可能是轻度到中度的 P450-2D6 抑制剂喵。
P450 抑制剂
| 药物 (通用名) | 用途 | P450-2D 酶 | 效力 | 参考 |
|---|---|---|---|---|
| 阿马碱 (ajmalicine) | 2D6 | 最强 | (164) | |
| 一氧化碳 | 毒药 | 2D6 | (160) | |
| 氯喹 (chloroquine) | 抗寄生虫 | 2D6 | 中-低 | (172) |
| 氯苯那敏 (chlorpheniramine) | 抗组胺药 | 2D | 中-高 | (151) |
| 西酞普兰 (citalopram) | 抗抑郁药 | 2D6 | 中-低 | (166) |
| 氯氮平 (clozapine) | 抗精神病药 | 2D6 | 低 | (171) |
| 地昔帕明 (desipramine) | 抗抑郁药 | 2D6 | 低 | (152) |
| 苯海拉明 (diphenhydramine) | 抗组胺药 | 2D | 中-高 | (151) |
| 多柔比星 (doxorubicin) | 抗癌药 | 2D6 | 中-低 | (165) |
| 氟西汀 (fluoxetine) | 抗抑郁药 | 2D6 | 中-高 | (152) |
| 氟伏沙明 (fluvoxamine) | 抗抑郁药 | 2D6 | 中-高 | (152) |
| 丙咪嗪 (imipramine) | 抗抑郁药 | 2D6 | 中 | (152) |
| 洛莫司汀 (lomustine) | 抗癌药 | 2D6 | 中 | (165) |
| 美吡拉敏 (mepyramine) | 抗组胺药 | 2D6 | 高 | (151) |
| 美沙酮 (methadone) | 成瘾治疗 | 2D6 | 中 | (162) |
| 吗氯贝胺 (moclobemide) | MAO-A 抑制剂 (可逆) | 2D6, 还有 2C19, 1A2 | (147) | |
| 诺替林 (nortryptiline) | 抗抑郁药 | 2D6 | 中-低 | (155) |
| 奥沙尼喹 (oxamniquine) | 抗寄生虫 | 2D6 | 中-低 | (172) |
| 帕罗西汀 (paroxetine) | 抗抑郁药 | 2D6 | 高 | (152) |
| 苯环利定 (PCP) | 娱乐用 | 2D | (150) | |
| 伯氨喹 (primaquine) | 抗寄生虫 | 2D6 | 中-低 | (172) |
| 普萘洛尔 (propranolol) | β-受体阻滞剂 | 2D6 | 低 | (156) |
| 奎尼丁 (quinidine) | 2D6 | (148) | ||
| 奎宁 (quinine) | 抗寄生虫 | 2D | (151) | |
| 舍曲林 (sertraline) | 抗抑郁药 | 2D6 | 中-高 | (167) |
| 曲普利啶 (triprolidine) | 抗组胺药 | 2D | 中-高 | (151) |
| 长春碱 (vinblastine) | 抗癌药 | 2D6 | 中-低 | (165) |
| 长春瑞滨 (vinorelbine) | 抗癌药 | 2D6 | 中-低 | (165) |
| 药物 (通用名) | 用途 | P450-3A 酶 | 效力 | 参考 |
|---|---|---|---|---|
| 7,8-苯并黄酮 (7,8-benzoflavone) | 3A4 (激活剂) | (153) | ||
| 大麻二酚 (cannabidiol) | 大麻成分 | 3A | 中 | (161) |
| 可卡因 (cocaine) | 娱乐用 | 3A | 低 | (157) |
| 克霉唑 (clotrimazole) | 农用杀菌剂 | 3A (激活剂) | 极高 | (154) |
| 环磷酰胺 (cyclophosphamide) | 3A | 低? | (158) | |
| 异环磷酰胺 (ifosfamide) | 3A | 低? | (158) | |
| 酮康唑 (ketoconazole) | 3A | (145) | ||
| 毛果芸香碱 (pilocarpine) | 拟胆碱药 | 3A | 低 | (149) |
| 药物 (通用名) | 用途 | P450-3A 酶 | 效力 | 参考 |
|---|---|---|---|---|
| 1-氨基苯并三唑 (1-aminobenzotriazole) | 非特异性 | 中-高 | (159) | |
| 叶绿酸 (chlorophyllin) | 老年用药 | 非特异性 | (146) | |
| 全身麻醉剂 (general anaesthetics) | 非特异性 | (163) |
有一篇参考文献（(164)）给出了 P450-2D6 抑制剂的一般特征，听起来有点硬核哦： 一个氮原子上带有正电荷，以及一个平坦的疏水区域，该区域的平面几乎垂直于 N-H 轴，并且最大延伸至距离氮原子 7.5 埃（A）的地方。具有高抑制效力的化合物在氮原子的对面，分别在 4.8-5.5 埃和 6.6-7.5 埃的距离处，具有额外的带有负分子静电势和氢键受体性质的官能团。 此外，P450-2D6 细胞色素的计算机模型也已经被构建出来啦（(170)）。
15.2 附录 2：娱乐药物的神经药理学¶
- 2CB
- 像许多苯乙胺类药物一样，具有混合特性：既是多巴胺释放剂，又是血清素 (5HT) 释放剂，而且可能特异性地结合到 5HT 受体（可能包括 5HT2A 和 5HT2C）。可以对比一下苯丙胺和 MDA 哦。
- 酒精 (Alcohol)
- 机制尚不完全清楚呢；可能影响膜的通透性或改变离子通道的功能。在功能上，它能增强 GABA 能（GABAergic）的活性并阻断 NMDA 受体，对其他离子通道受体也有作用。
- 亚硝酸异戊酯 (Amyl nitrite)
- 血管扩张剂；它的娱乐效果可能主要源于这种血管扩张效应，而不是针对某一组特定的受体。
- 苯丙胺 (Amphetamine)
- 导致那些通常分泌多巴胺和去甲肾上腺素的神经元进行非囊泡释放。可能对多巴胺和去甲肾上腺素受体有一些直接作用，但与其神经递质释放效应相比，这微不足道呢。
- 巴比妥类药物 (Barbiturates)
- 靶向并结合到 GABA 受体上的一个特定位点（称为印防己毒素位点，picrotoxin site），从而激活它们。这个位点与酒精和苯二氮䓬类药物的位点不同哦，所以如果你把这三种药物中的任何一种混合使用，它们不会竞争同一个结合位点。结果就是会产生协同效应（synergistic effect），这可是相当危险的呢！
- 苯二氮䓬类药物 (Benzodiazepines)
- 与巴比妥类药物相似，但有两个不同点。第一，结合位点是 GABA 受体上的苯二氮䓬位点。第二，当苯二氮䓬类药物结合到这个位点时，GABA 受体不会立即被激活；相反，是 GABA 的自然作用被增强了。这就是苯二氮䓬类药物比巴比妥类药物更安全、效果也不同的主要原因。
- "Blues" (一种街头俚语)
- 一种抗组胺药（靶向并激活 H1 受体），可能具有 Sigma1 拮抗剂的特性；当与喷他佐辛（pentazocine）结合使用时，它可能会阻断后者的 Sigma 活性。现在很少见了呢。我之所以提到它，是因为我在一个叫“摇滚医生”的喜剧小品里听说过它，以前一直想知道“Blues”到底是个啥（直到我查到了）。好吧，如果你也好奇过的话，现在你知道啦！喵~
- 咖啡因 (Caffeine)
- 靶向并阻断腺苷受体，可能是 A2 但也可能是 A1。这是一种抑制性的突触前受体，也就是说，当它被激活时，会减少神经元释放的神经递质数量。因此，咖啡因阻断了这种抑制作用，从而增加了神经活动。
- 大麻 (Cannabis)
- 靶向一种特定的受体（或受体家族），被称为花生四烯酸乙醇胺（anandamide）受体。目前还不知道大麻（实际上是 THC）是该受体的激动剂还是拮抗剂，虽然大多数人认为它是激动剂。
- 可待因 (Codeine)
- 见吗啡。
- 咖啡 (Coffee)
- 见咖啡因。
- 可卡因 (Cocaine)
- 一种多巴胺重摄取抑制剂；可卡因阻断了将使用过的多巴胺运走的转运体。因此，神经元分泌的多巴胺会一遍又一遍地激活受体。可卡因也是一种 Sigma1 激动剂，并且具有阻断某些离子通道的能力（它就是通过这种方式发挥其局部麻醉作用的）。
- 哌替啶 (Demerol)
- 见吗啡。
- 胶水 (Glue)
- 见溶剂。
- 海洛因 (Heroin)
- 见吗啡。
- 氯胺酮 (Ketamine)
- 在与右美沙芬和 PCP 相同的位点阻断 NMDA 受体。
- LSD
- 靶向 5HT2A 和 5HT2C 受体，在这些受体上它充当拮抗剂或部分激动剂。也有一些多巴胺能活性；然而，它的大部分效应是通过 5HT 受体介导的。
- 大麻 (Marijuana)
- 见大麻 (Cannabis)。
- MDA
- 见 MDMA。释放结合谱可能不同，MDA 可能对受体有额外的作用。
- MDMA
- 与苯丙胺相似，只是 MDMA 会引起多巴胺和血清素 (5HT) 的非囊泡释放。可能还有其他作用，其中一些可能很重要呢。
- 甲基苯丙胺 (Methamphetamine)
- 与苯丙胺相似，可能释放更多的多巴胺。
- 吗啡 (Morphine)
- 靶向阿片受体 mu、kappa 和 delta，作为激动剂发挥作用。在各种天然和合成阿片类药物中，对阿片受体的结合谱存在细微差异。
- 尼古丁 (Nicotine)
- 刺激然后阻断烟碱型乙酰胆碱受体。
- 氧化亚氮 (Nitrous oxide, 笑气)
- 似乎会影响磷脂膜，尽管有些效应可能由 NMDA 和 GABA 通道以及其他离子通道介导。全身麻醉剂与氧化亚氮相似，尽管毒性更大。
- 鸦片 (Opium)
- 见吗啡。
- 苯环利定 (PCP)
- PCP 和相关的环芳基哌啶类药物阻断 NMDA 受体，并具有多种其他作用，包括 Sigma 激动作用、多巴胺重摄取抑制作用，以及对一种未知小脑受体的特异性作用。
- Poppers
- 见亚硝酸异戊酯。
- 裸盖菇素 (Psilocybin, 迷幻蘑菇)
- 与 LSD 相似；通过 5HT2A 和 2C 受体起作用，可能还涉及其他受体。
- 甲喹酮 (Quaaludes)
- 见巴比妥类药物。
- 哌甲酯 (Ritalin)
- 与苯丙胺相似，用于治疗注意力缺陷障碍 (ADD)。
- 氟硝西泮 (Rohypnol)
- 见苯二氮䓬类药物。
- 司可巴比妥 (Seconal)
- 见巴比妥类药物。
- 溶剂 (Solvents)
- 与酒精和氧化亚氮的一般理论相同，但对神经元（和肝脏）的毒性要大得多哦。
- 地西泮 (Valium[tm])
- 见苯二氮䓬类药物。
- 育亨宾 (Yohimbine)
- 靶向并阻断 Alpha2 肾上腺素能受体。这些是自身受体，通常限制肾上腺素能神经元的活动。通过阻断 Alpha2 受体，育亨宾增加了这些神经元的活动。
15.3 附录 3：其他 Sigma 和 NMDA 配体¶
如果你对这类东西感兴趣的话呢，这里有一些你可以研究的 Sigma 配体：
按效力大致排序的 Sigma1 配体：
- (+)-喷他佐辛 (pentazocine)
- 氟哌啶醇 (haloperidol)
- DTG
- (+)-3-PPP
- 右美沙芬 (DXM)
- (+)-SKF 10,047
- (+)-环佐辛 (cyclazocine)
- (-)-喷他佐辛 (pentazocine)
- PCP
- (-)-SKF 10,047
按效力大致排序的 Sigma2 配体：
- DTG
- 氟哌啶醇 (haloperidol)
- (+)-3-PPP
- (-)-喷他佐辛 (pentazocine)
- PCP
- (+)-喷他佐辛 (pentazocine)
- (-)-SKF 10,047
P> 一种已知的 Sigma 拮抗剂是 N-[-2-(3,4-二氯苯基)乙基]- N-甲基-2-[1- 嘧啶基-1-哌嗪] 丁醇；一种 Sigma1 选择性拮抗剂是 (1-(环丙基甲基)- 4-2'4"-氟苯基)- (2'-氧乙基)哌啶 HBr。这些名字好长好复杂呀！