锂
无畏的战斗天使，神手中的剑
基本信息
国府一路败退的40年代末，澳大利亚精神科医生John Cade发现锂盐能让躁狂患者安静下来。这个发现开启了现代精神药理学的一个重要篇章——锂至今仍然是最重要的双相治疗药物，没有任何后来者能完全取代它。
临床上使用的锂盐是碳酸锂，治疗双相障碍的剂量通常在每天600-1800mg碳酸锂（约110-330mg元素锂），需要维持血锂浓度在0.6-1.2mM的狭窄治疗窗口内。低于这个窗口无效，高于这个窗口中毒。因此，服用碳酸锂的患者必须定期监测血锂水平——这是碳酸锂最大的麻烦。
碳酸锂对于双相障碍确实有效。它能平稳躁狂、预防复发、降低自杀风险。但它的副作用清单也足够吓人：甲减、肾脏损伤、体重增加、震颤、认知迟钝。这些副作用让许多患者抗拒服药，也让医生开处方时格外谨慎。
锂的靶点
锂同时作用于很多靶点。但是这里主要说两个
GSK-3b抑制 → Wnt/b-catenin通路激活
这是锂最核心的促智靶点，也是近年来学术界最兴奋的方向。
GSK-3b是Wnt信号通路中的关键负调节因子。正常情况下，GSK-3b磷酸化b-catenin，导致后者被泛素化降解——Wnt信号被关闭。锂竞争Mg2+结合催化位点、间接激活Akt通路促进GSK-3b的抑制性丝氨酸磷酸化，这样b-catenin免于降解，进入细胞核激活Wnt靶基因。
Wnt通路激活后的下游效应包括：增强成年海马的神经发生、减少Ab沉积和tau磷酸化、调节自噬和炎症、增强突触可塑性、维持线粒体稳态。这些效应加在一起，就是一套完整的抗衰老/抗神经退行程序。
Wnt通路和BDNF通路虽然都是促生长的，但是有一些区别。BDNF/TrkB是一个活动依赖的即时响应系统——某个突触刚被激活，现在加强它，时间尺度是分钟到小时。Wnt/b-catenin是一个慢速的结构性重塑系统，它决定要不要生长新的突触、要不要长出新的树突分支、要不要从干细胞变成神经元，时间尺度是天到周。而且两者之间的关系并非平级，BDNF是Wnt通路的靶基因之一，Wnt决定BDNF基因要不要被表达。因此我视锂为fasudil, dihexa外的潜在的能在发育期结束后产生深远全局可塑性的物质之一，虽然它比另外两者弱得多。
钠通道替代与动作电位改变
锂离子的离子半径与钠离子非常接近，因此Li可以通过电压门控钠通道进入神经元。但问题出在出口：Na/K-ATPase（钠钾泵）对Li的亲和力远低于对Na，无法有效将Li泵出细胞。结果就是Li在神经元内逐渐积累，部分替代胞内Na。
这会改变神经元膜电位的动力学。动作电位的上升相依赖Na内流——当一部分Na被Li替代后，动作电位的幅度和传导速度都会受到影响。更重要的是，Li积累会改变静息膜电位，使神经元更难达到发放阈值。净效果是神经元兴奋性降低——构成了锂的情绪稳定效应。
乳清酸锂
2025年发表在Nature上的一篇论文彻底改变了锂的定位。
研究者发现：在他们分析的所有金属中，锂是唯一一种在轻度认知障碍（阿尔茨海默前驱期）患者脑中显著降低的。而且在阿尔茨海默病中，锂的生物利用度被淀粉样蛋白斑块的螯合进一步降低——锂离子带正电，被负电荷的Ab斑块像海绵一样吸走，导致斑块周围锂浓度极高而非斑块区域锂浓度极低。
然后他们验证了因果关系：把小鼠饮食中的锂降低约50%，结果Ab沉积和磷酸化tau显著增加，出现促炎性小胶质细胞激活、突触丢失、轴突和髓鞘损失、认知加速衰退。给予GSK-3b抑制剂能阻断这些变化——证实GSK-3b是关键的介导因子。单核RNA测序显示，锂缺乏导致的转录组变化与阿尔茨海默病的转录组变化高度重叠。
换句话说：内源性锂缺乏可能就是阿尔茨海默病最早期的分子事件之一。
研究者测试了多种不同的锂盐，发现乳清酸锂对Ab斑块的亲和力显著低于碳酸锂和其他锂盐。乳清酸根离子对锂离子的结合更紧密，使锂离子在溶液中的解离度更低，从而避免了游离锂离子被带负电荷的Ab斑块吸附。结果同等剂量下，乳清酸锂在非斑块区域的有效浓度比碳酸锂高得多。在3xTg阿尔茨海默模型小鼠中，乳清酸锂补充几乎完全阻止了淀粉样斑块的形成和磷酸化tau的积累，而碳酸锂在等效元素锂剂量下几乎没有效果。在野生型小鼠中，正常衰老相关的记忆缺陷被乳清酸锂基本逆转了。
Derek Lowe——最著名的药物化学评论人之一——写道："我承认，我没有预料到会对这篇论文如此印象深刻。这是我很长时间以来在这个领域读到的最有趣的工作。"
在补剂圈子里，我们经常会遇到某种物质被利益团体推广的情况。一个典型的例子是苏糖酸镁，它有专利保护，由特定公司商业化，好多声称苏糖酸镁比其他镁剂更能穿透血脑屏障的研究追溯上去都利益相关。这不意味着苏糖酸镁无效，但确实意味着它可能有故意夸大（如剂量问题，参见苏糖酸镁页面）。
乳清酸锂完全不存在这个问题，它没有专利空间，不存在任何公司能垄断乳清酸锂的生产和销售。上述Nature论文来自Yankner实验室，是基础科学研究，没有商业利益声明。Derek Lowe的正面评价来自一个以苛刻和独立著称的药物化学评论人。Nature的同行评审标准众所周知。这是补剂领域能找到的最干净的证据链之一。
剂量
碳酸锂的治疗剂量：每天600-1800mg碳酸锂（约110-330mg元素锂），血锂0.6-1.2mM，需要定期监测。但是在iherb之类地方，低剂量乳清酸锂作为膳食补充剂出售，不需要处方。常见的商业产品是每片含5mg元素锂的乳清酸锂片。
个人认为，5-15mg元素锂的常见膳食补充剂剂量偏保守。对于一个了解锂药理学、不服用其他锂盐或利尿剂、肾功能正常的biohacker来说，25mg元素锂/天是一个合理的剂量选择，无需监测血锂。它对应的全身锂暴露远低于碳酸锂的治疗范围下限，外周副作用（甲状腺、肾脏）是剂量依赖的，在这个暴露水平下应当极小。
当然，如果有肾脏疾病、正在服用利尿剂（如**螺内酯**、氢氯噻嗪）、非甾体抗炎药（如布洛芬）、经典致幻剂（有致痫风险），就需要更谨慎。