8 ARIADNE
4C-DOM；BL-3912；地莫胺；1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-丁胺；2,5-二甲氧基-α-乙基-4-甲基苯乙胺
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合成：在50 mL苯中溶解了31.6 g 2,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛（其制备方法见2C-D的配方）、20.2 mL 1-硝基丙烷和6 mL环己胺。该溶液在Dean-Stark水分离器中回流24小时，有效地去除了反应产生的水。冷却后，析出19.6 g 1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-硝基-1-丁烯，为亮橙色晶体。经甲醇重结晶后，熔点为114-115 °C，第二次重结晶使熔点又升高了2 °C。分析数据：(C13H17NO4) C,H,N。
在600 mL无水四氢呋喃中磁力搅拌12.5 g 氢化铝锂悬浮液，并升温至回流。向其中滴加溶解在150 mL 四氢呋喃中的15.0 g 1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-硝基-1-丁烯。继续回流15小时，冷却后，通过加入12.5 mL 水分解过量的氢化物。通过加入12.5 mL 15% 氢氧化钠溶液，随后再加入37.5 mL 水，使无机盐变得松散且呈颗粒状。通过过滤除去这些固体，并用四氢呋喃洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，在真空下除去溶剂。残余物溶解在无水乙醚中，通入氯化氢气体，得到1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-丁胺盐酸盐（ARIADNE），为白色晶体。经异丙醇重结晶后，重量为11.4 g，熔点为232.5-234.5 °C。分析数据：(C13H22ClNO2) C,H,N,Cl。通过与(+)-2β-硝基酒石酰胺酸成盐（得到“S”异构体）或与(+)-2β-氯酒石酰胺酸成盐（得到“R”异构体），将消旋混合物拆分为其光学异构体。“R”异构体也可以通过1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-丁酮（由上述硝基苯乙烯和单质铁制得）与(+)-α-甲基苄胺进行还原胺化，随后对苄基进行氢解来制备。
给药剂量：作为致幻剂，未知。
药效时长：短。
定性评论：（12 mg剂量）我相信我的心情明显好转了，那天晚上的睡眠非常好。这在身体上是无害的。
（32 mg剂量）出现了一些阈值效应，持续了几个小时。
（25 mg的“R”异构体剂量）有致幻剂的警觉感，但没有致幻剂的其他特征。也许有一点偏执。到第五个小时，一切基本消失了。
延伸和评论：如何为一种在实验动物身上不存在的疾病发现新药？干扰睡眠、食欲或某些感染性细菌的药物很适合动物筛选，因为动物会睡觉、进食，并且容易被感染。但有很多综合征涉及心理状态，而这些是人类独有的。许多精神药理学中的“抗这个”或“抗那个”药物所针对的病症，如焦虑、精神病、偏执或抑郁，仅在人类中已知。那么，人们如何在这些领域发现新药呢？如果手中有一种已知对这些人类病症有效的药物，就可以建立动物测定法，对该特定药物产生某些可测量的反应，或者可以将生化特性合理化为与作用机制相关。以已知药物作为校准，并将搜索范围限制在结构相关的化合物上，你就可以找到产生相同反应的结构亲戚。
但如何发现一个全新的类别呢？一种方法是在对新致幻剂进行人体实验时偶然发现。但如果你没有抑郁，真的很难发现什么是好的抗抑郁药。这种化合物被我命名为ARIADNE（阿丽亚娜），是我十位“经典女士”（稍后我会详细介绍她们）中的第一位。它并不是任何形式的兴奋剂，当然也不是致幻剂，但那里确实有些东西。我的一位朋友曾广泛探索过它作为潜在心理治疗辅助剂的价值。他说，在他的一些有潜在抑郁症的患者中似乎有一些价值，但对其他患者则没什么效果。所以，我决定称它为抗抑郁药。有一次我在东海岸的一次会议上做报告时提到了这段历史，我的房东（恰好是一家大型制药公司的研究总监）问我是否可以给他寄一个样品。他的公司做了许多动物测试，其中一项显示它没有致幻性（一只猫在DOM的作用下尾巴会剧烈竖起，但在ARIADNE的作用下没有任何反应），另一项显示它具有重新激发动力的作用（一些决定不再跑迷宫的老年迷宫猴在ARIADNE的作用下改变了主意）。
因此，“R”异构体（更有效的异构体）获得了专利，涵盖了其在恢复老年病患者动力等方面的用途。它被赋予了地莫胺的商品名，尽管有几个人坚持叫它阿丽亚娜胺。但它并没有具备进入商业市场所需的全部条件。
出于各种原因，人们已经制造了非常多ARIADNE的类似物。在工业界，进行研究支持不仅是为了发现新事物，也是为了对旧事物进行专利保护。人们已经制造并进行了药理评估的ARIADNE类似物有几十种，其中一些已经发表在文献中。主要的变异点有两个：保持4位甲基不变，并在α-碳上进行变异（丙基、丁基、二甲基、苯基、苄基、苯乙基等——广泛的等等）；或者：保持α位乙基不变，并在4位上进行变异（氯、碘、甲硫基、羧基等——同样是广泛的等等）。
我制造了其中的一些类似物，并送去进行动物筛选。DOB的高效力暗示了ARIADNE的溴代对应物。这需要先制备其原型对应物，1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-丁胺。2,5-二甲氧基苯甲醛与硝基丙烷在苯中，以环己胺为催化剂，在Dean-Stark水分离器中反应，生成1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-硝基丁烯，从甲醇中结晶为橙色晶体，熔点为47-47.5 °C。分析数据：(C12H15NO4) C,H,N。用氢化铝锂在乙醚中将其还原为胺1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-丁胺，从乙腈重结晶后得到熔点为172-174 °C的盐酸盐。该化合物的游离碱在乙酸中溴化，得到1-(2,5-二甲氧基-4-溴苯基)-2-丁胺，从异丙醇重结晶后得到熔点为204-206 °C的白色盐酸盐。异构的非溴代类似物1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丁胺由埃奇伍德兵工厂的化学战小组制造并探索；其代号为EA-1322。
ARIADNE的几种α-乙基类似物被进行了N,N-二烷基化，并作为用放射性碘或放射性氟进行卤化的目标化合物，以评估其作为潜在脑血流指示剂的价值。在这些研究中，所有例子都遵循通用的流程图。相应的苯甲醛和硝基丙烷反应，使用N,N-二甲基乙二胺作为催化剂，经甲醇重结晶后，得到相应的1-芳香基-2-硝基-1-丁烯（硝基苯乙烯），通过单质铁还原得到相应的2-丁酮（在约0.3 mm/Hg下蒸馏）。随后通过与二甲胺盐酸盐和氰基硼氢化钠进行还原胺化，得到相应的N,N-二甲基产物，该产物在约0.3 mm/Hg下蒸馏，在任何情况下均未形成固体盐酸盐，也不与空气中的二氧化碳反应。从2,4-二甲氧基苯甲醛出发，硝基苯乙烯呈黄色晶体，酮为白色油状物，产物N,N-二甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-2-丁胺为白色油状物。从2,5-二甲氧基苯甲醛出发，硝基苯乙烯形成亮黄色晶体，酮为乳白色油状物，产物N,N-二甲基-1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-丁胺为白色油状物。从3,5-二甲氧基苯甲醛出发，硝基苯乙烯形成浅黄色晶体，暴露在光线下会变色，酮为乳白色透明油状物，产物N,N-二甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-丁胺为白色油状物。从2,6-二甲氧基苯甲醛出发，得到橙色晶体的硝基苯乙烯，未进一步研究。
许多ARIADNE类似物已经被制造出来，或者至少已经开始制造，纯粹是为了探测可能发现的任何新的精神药理活性领域。其中一个是HOT化合物，一个是TOM化合物，还有几个是伪（或近伪）取向。HOT类似物是由ARIADNE本身的硝基苯乙烯前体制造的，不是用氢化铝锂或氢化铝还原（那会得到伯胺），而是用硼氢化钠和硼烷二甲硫醚还原。产物1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-羟基-2-丁胺盐酸盐是一种白色结晶材料。5-TOM类似物研究到了硝基苯乙烯阶段。这是由2-甲氧基-4-甲基-5-(甲硫基)苯甲醛（其制备见5-TOM配方）和硝基丙烷在乙酸中制得的，得到亮黄色晶体。真正的伪类似物是基于TMA-6的2,4,6-三甲氧基材料，它是“真正的”伪TMA-2。由2,4,6-三甲氧基苯甲醛和硝基丙烷制得的硝基苯乙烯从甲醇/乙腈中结晶为精细的黄色晶体，在寒冷的四氢呋喃中用氢化铝还原为1-(2,4,6-三甲氧基苯基)-2-丁胺，这是一种亮白色的粉末。
那么近伪类似物呢？
首先，什么是近伪？我已经解释过，取代模式的“正常”世界是2,4,5位。大家都知道那是效力最强的模式。但是，2,4,6位在很多方面是等效的，并被命名为伪物质。“真正的”或“真正的”伪物质。那么什么是“近”伪物质呢？我敢打赌，相当容易获得的2,3,6-三取代模式，以及更难获得的2,3,5-取代模式，将产生与2,4,5-或2,4,6-对应物一样出人意料且非凡的宝藏。这些既不是“真正的”也不是“伪”的，而是别的什么，到时候我会给它们找个名字，某种来自希腊字母的古怪名字。这将使可能的探索范围再次翻倍。提到的TMA-5类似物来自2,3,6-三甲氧基苯甲醛和硝基丙烷，使用环己胺作为催化剂（黄橙色固体），用氢化铝还原为胺。这种盐酸盐是一种在空气中稳定的白色粉末。所有这些材料仍未被探索。
在许多可能的结构变量（正常、伪与近伪模式，加上可以置于4位的各种有前景的取代基，以及十位经典女士后宫中尚未探索的成员）所隐含的大量化合物中，似乎不可避免地会出现有趣的化合物。
关于这十位“经典女士”到底是怎么回事？在DOM的化学结构中，共有19个氢原子。其中一些与其他氢原子无法区分，例如甲基上的三个氢原子。但存在的氢原子恰好有十个“类型”。由于我对DOM为何是如此强大的致幻剂几乎没有任何直觉，我决定系统地用甲基替换这十个独特的氢原子中的每一个，当然是一次替换一个。我计划按照你在分子周围走动的顺序，按字母顺序给产生的材料起著名女士的名字。
ARIADNE（阿丽亚娜）是其中的第一位，用甲基替换苯丙胺链甲基上的一个氢原子。正是阿丽亚娜给了忒修斯一长段线，引导他穿过迷宫，使他在杀死米诺陶洛斯后得以逃脱。关于在成功杀戮后，她是跟他一起走了，还是让他独自离去，记录很模糊。氮原子上的甲基产生了BEATRICE（比阿特丽斯）。有14世纪荷兰宗教文学中传奇的Beatrij，也有《比阿特丽斯和本尼迪克特》（柏辽兹名作）中的比阿特丽斯。但我心目中的是那位来自佛罗伦萨的女士，但丁在《神曲》中使她永生，她以自己的名字记录在脚注中。用甲基替换DOM的α-氢将得到芬特明类似物，命名为CHARMIAN（查米安）。你可能会想到克娄巴特拉最喜欢的侍从，但我想到的是一位非常亲爱的朋友的甜美妻子，这位女士现在已经处于温和的精神分裂状态约四十年了。CHARMIAN的MDA类似物已在脚注中以代号MDPH描述。与DOM相比，CHARMIAN本人已经合成，并且在动物体内的效力大大降低。据我所知，它还没有在人类身上试过。
DOM的两个β-氢原子是不同的，因为在被甲基替换后，一个会产生苏阿糖型异构体，另一个会产生红藓糖型异构体。我将它们命名为DAPHNE（达芙妮，她为了躲避阿波罗而变成了一棵月桂树，顺便说一下，月桂树是以她的名字命名的）和ELVIRA（埃尔韦拉，她可能在古典上不太出名，但她的名字与莫扎特的第21钢琴协奏曲联系在一起，因为其慢板乐章被用作电影《埃尔韦拉·麦迪根》的主题曲）。我不知道这对组合是否被制造出来了——我开始并研究到了硝基乙烷和2,5-二甲氧基-4-甲基苯乙酮加成物的顺反混合物。最终制造它们的人可以分配名字。我制造并测试了DMMDA对应的这两个女士的同系物。
芳香环周围有五个位置（2,3,4,5和6位），每个位置要么带有氢原子，要么带有带有氢原子的甲基。2-甲氧基可以变成2-乙氧基，产生一种叫做FLORENCE（弗洛伦斯）的化合物。她的名字是意大利语Firenze的英文翻译，这个城市虽然有一个女性的名字，但在我看来一直是非常阳刚的。3-氢原子可以变成3-甲基，产生一种叫做GANESHA（迦尼萨）的化合物。这是一位优秀的象头印度神，是世俗智慧的象征，也被视为障碍的创造者。在这里我真的搞砸了；经典女士结果变成了一位经典绅士；连名字都不是女性化的。4-甲基可以变成4-乙基，产生一种叫做HECATE（赫卡忒）的化合物，她主持魔法艺术和咒语。5-甲氧基可以变成5-乙氧基，产生一种叫做IRIS（伊里斯）的化合物，她是彩虹女神。6-氢原子可以变成6-甲基，产生一种叫做JUNO（朱诺）的化合物，她很大程度上是一位女士的女士，或者我应该说女性的女性。
GANESHA，即2,5-二甲氧基-3,4-二甲基苯丙胺已经被制造出来，并被证明是本书中描述的一系列高效力苯乙胺和苯丙胺的非凡起点。HECATE在这个过程的早期被赋予了一个同义词，现在被称为DOET（2,5-二甲氧基-4-乙基苯丙胺）。IRIS也以她的名字记录在案，而另一个乙氧基同系物FLORENCE，根据苯乙胺类似物2CD-2ETO的制备方法也很容易制造。也许它已经以某种方式在某处被制造出来了，因为我注意到我曾在一项英国专利中声称其柠檬酸盐是一种新化合物。最后，JUNO（3,6-二甲氧基-2,4-二甲基苯丙胺）已经制造出来（从2,5-二甲氧基间二甲苯出发，与三氯氧磷和N-甲基甲酰苯胺反应得到苯甲醛，熔点53-54 °C；与硝基乙烷反应得到硝基苯乙烯，从环己烷重结晶熔点73-74 °C；最后在四氢呋喃中用氢化铝锂还原为胺盐酸盐）。相当令人惊讶的是，JUNO已经在我的架子上放了快14年了，我还没来得及品尝它。