35.MELATONIN
N-乙酰基-5-甲氧基色胺；3-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲氧基吲哚；N-乙酰基-O-甲基-5-羟色胺；N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺；N-乙酰基-5-甲氧基色胺；3-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲氧基吲哚；N-乙酰基-O-甲基-5-羟色胺；N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺；REGULIN
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合成：在 30 分钟内，向搅拌良好的 10 g 5-甲氧基吲哚的 150 mL 无水乙醚溶液中滴加 11 g 草酰氯的 150 mL 无水乙醚溶液。继续搅拌 15 分钟，期间分离出 5-甲氧基吲哚-3-基乙酰氯，为番茄红色的固体。该中间体通过过滤除去，直接用于下一步。向剧烈搅拌的 40 mL 浓氨水中，分次加入上述固态酰氯。这种红色固体逐渐变成黄色。15 分钟后，加入 200 mL 1 N 盐酸并继续搅拌，机械打碎结块，直到产物松散且精细分散。通过过滤除去产物并用蒸馏水洗涤。干燥后，该粗分离物重 8.2 g (55%)，并从乙醇中结晶两次。产物 5-甲氧基-3-吲哚乙酰胺是一种精细的白色结晶材料，熔点为 245-247 °C。
向搅拌良好、温热的 6.0 g 氢化铝锂在 100 mL 无水二氧六环中的悬浮液中，加入 3.2 g 5-甲氧基-3-吲哚乙酰胺在 100 mL 无水四氢呋喃中的温热溶液。混合物回流 38 小时，冷却，通过依次加入含水二氧六环随后加入 10 mL 5% 氢氧化钠水溶液来分解过量的氢化物。通过过滤除去所得固体，并用沸腾的二氧六环萃取数次。合并滤液和洗涤液，经固态氢氧化钾干燥，减压除去溶剂，得到油状残余物。将其溶解在 80 mL 温苯中，用活性炭脱色，过滤后的溶液用盐酸的乙醇无水溶液处理至呈酸性。形成的沉淀在空气干燥后重 1.1 g (29%)，熔点 230-235 °C。该固体从乙醇中重结晶，得到产物 5-甲氧基色胺盐酸盐，熔点为 247.5-248.5 °C。用氢氧化钠水溶液处理，随后萃取并分离游离碱，得到精细固体，可从氯仿或乙醇中重结晶，熔点为 121-122 °C。该产物已通过另外两种程序获得。上述起始吲哚，5-甲氧基吲哚，可用二甲胺和甲醛转化为相应的芦竹碱，然后再用氰化物轻松转化为腈，即 5-甲氧基-3-吲哚乙腈。这可以很容易地用氢化铝锂还原为 5-甲氧基色胺。另一个发表的程序是从吲哚的醛，即 5-甲氧基吲哚-3-甲醛开始，将其与硝基甲烷偶联形成硝基苯乙烯类似物，再用氢化铝锂还原为上述胺。在所有情况下，该中间体胺均如下所述进行乙酰化。
向 0.2 g 5-甲氧基色胺在 4 mL 冰醋酸中的溶液中加入 2.0 mL 乙酸酐，并在蒸汽浴温度下加热 1 分钟。减压除去挥发物，残余物在乙醇和石油醚的混合物下研磨，得到 0.2 g (82%) 白色固体。该固体经乙醇/石油醚混合物重结晶后，得到 N-乙酰基-5-甲氧基色胺（褪黑素），为白色结晶固体，熔点 116-118 °C。质谱（m/z）：173 (100%)；吲哚亚甲基+ 160 (97%)；母离子 232 (28%)。红外光谱（cm-1）：713, 794, 825, 925, 1042, 1101, 1177。
给药剂量：1 - 10 mg，口服
药效时长：几小时
定性评论：（口服 2.5 mg）“我在躺下睡觉前舌下含服了一片，睡得非常好。第二天我不觉得累。”
（口服 5 mg）“我无法将其与安慰剂区分开来。”
（口服 10 mg）“在一个多月的时间里，我每晚都会服用 10 毫克，或者 5 毫克或 2.5 毫克。服用 10 毫克的次数比 2.5 毫克多。我睡得很好，然后我停止了服用，睡眠仍然没有问题。为什么要浪费钱呢？”
延伸和评论：这是一种很难确定活性水平的药物。天色已晚。你想睡觉。你吃了一片褪黑素，睡得很好。或者你不吃褪黑素，依然睡得很好。又或者你睡得很差——这与褪黑素的使用有什么联系？这些研究的终点不是意识的增强，而是意识的丧失。我真的说不出活性水平是多少，因为我不知道活性水平会表现出什么样的积极体验。在我的笔记中有一份关于一个人服用 80 毫克口服剂量的报告。“显然，我很快且顺利地进入了梦乡，睡得很香且感觉很自然。醒来后，我的情绪和表现似乎都比我平时的状态有所提高。”这算是一种积极的反应吗？褪黑素一直被推崇为治疗时差反应的良药。但当我试图记录剂量、时间和效果时，发现有很多不确定性。它以片剂形式出售（有时用于舌下含服，为什么，我不知道），剂量单位从 300 微克到 10 毫克不等。我知道一个非常小规模的静脉注射试验（25 微克，以 0.10 微克/分钟的速度）。“没有注意到主观效应。”
褪黑素存在于许多动物的许多部位。它参与了两栖动物的皮肤显色，以及一些高等动物的热量或运动调节。它的主要调节作用是对光的反应，在人类中，它是松果体产生的主要激素。这个大脑中受欢迎的腺体（顺便说一下，是大脑中唯一的非对称部位）长期以来一直是新时代追随者的宠儿，因为它就是所谓的第三只眼。它的主要激素，褪黑素，一直是许多与大脑功能相关的研究的主题。它对大脑中其他本身参与激素分泌的结构有影响。它与人类的行为和情绪变化有关，包括焦虑、季节性抑郁和睡眠相位后移综合征（DSPS，表现为入睡延迟和醒来延迟）。其功能受光照的强烈影响，它被称为人体的黑暗激素。毫无疑问，大脑的生物化学机制让它知道现在是一天中的什么时间。对大鼠松果体的研究表明，进行乙酰化反应所需的酶活性（使用 N-乙酰基转移酶，将原始的 5-羟色胺前体产生褪黑素）在晚上 10:00 的活性是上午 10:00 的 45 倍。
目前还没有归属于褪黑素的令人满意的药理学解释。在低剂量下，它确实能缩短入睡潜伏期。在低毫克水平（血液水平达到生理范围）时，它不是一种镇静剂，而是一种可能保护使用者免受时差反应（这肯定是 DSPS 的近亲）干扰的因素。这里通常探索的剂量在 2 到 10 毫克之间。它总是作为膳食补充剂而非助眠剂（后者属于医疗声称）提供，但警告使用者注意的一个副作用是嗜睡。我知道的一个流行品牌是 2.5 毫克的片剂，建议舌下含服。我向他们询问是否有研究表明舌下含服途径优于直接口服，但我一无所获。就在几天前，我看到了非处方药界一个迷人的虚假产品。爱丽丝从一家全国连锁药店的分店带回了一个装有 120 片、每片 300 微克的容器。标签上写着“大学测试强度”和“首选剂量”。建议使用者服用一到三片（仍然不到一毫克）。这是公司层面药物滥用的一个例子。在相对较大的剂量（75-80 毫克）下，它似乎能增加总睡眠时间，并减少白天的嗜睡。这一切都没有宿醉感。在适度水平下，它似乎是一种睡眠催化剂，在较高水平下则是一种催眠药，可以长期服用（75 毫克/天）两周左右，效果令人满意。中间剂量水平的报告很少。无论有效剂量是多少，褪黑素在健康食品店的销量确实在蓬勃增长。褪黑素的主要制造商健赞估计，1995 年美国有 2000 万人第一次购买褪黑素，零售额每年在 2 亿至 3.5 亿美元之间。
在完全不同的药理学领域，最有效的外部辐射保护剂之一是一种简单的硫化合物，巯基乙胺，通常称为 MEA。这是一种迷人的化合物，俗名半胱胺，它具有广泛的生物效应，既是引起溃疡的毒物，也是治疗因服用过量对乙酰氨基酚而中毒的方法。它被研究最广泛的特性之一是保护实验动物免受辐射暴露的损害。出乎意料地观察到，我们必不可少的、最喜欢的神经递质 5-羟色胺作为放射防护剂同样有效。为了使这种天然化合物更容易被受损动物利用，人们将其作为未乙酰化的 O-甲基醚进行了研究。这种简单的化合物，5-甲氧基色胺（5-MeO-T，或称 Mexamine），在 5-MeO-DMT 的配方下曾被提到过它在增强中枢神经系统活性药物方面的可能作用。但在这里，它因其防辐射作用而值得被强调。
5-甲氧基色胺的两个结构修饰方向已被彻底探索。俄罗斯人发表了多年的研究，他们修改了氧上的甲基，并研究了这些结构变化对活性的影响。在美国，研究方向利用了乙酰胺衍生物也是良好的防辐射剂这一观察结果。而那个酰胺就是我们的标题化合物，褪黑素。将乙酰基的碳链长度延伸到己酸和辛酸领域会增加预防效果，使用七氟丁酰基制造酰胺也是如此。酰胺越大，保护效果越好。另一项研究表明，即使在极低浓度下，褪黑素也能很好地保护人类白细胞中的 DNA 免受伽马射线照射。这可能归因于褪黑素强大的抗氧化特性。此外，还有声称让动物长期接触低水平的褪黑素可以影响它们的寿命。
褪黑素的所有这些作用是否有联系？当长时间在高空飞行时，人会暴露在相当多的太阳辐射中，也往往会产生时差反应。褪黑素是松果体的一种天然激素，既能防辐射又能消除时差。时差反应的困扰与跨大西洋飞行的高空因素之间，是否比与跨大西洋或跨太平洋飞行的时区跨越之间有着更紧密的联系？我个人并不这么认为，因为我向西旅行时（几乎）不会产生时差反应，尽管我跨越了同样多的时区并在类似的高度飞行。而且我根本没听说过南北向飞行会有时差反应，尽管飞行时间可能一样长，但它们不跨越或跨越很少的时区。例如，从纽约到圣地亚哥，或从伦敦到开普敦。
这都是药理学。这些是“药物起什么作用？”这个问题的答案。这里必须大声提到第二点，涉及以下问题：“它是如何发挥作用的，它去哪里发挥作用？”请允许我讲一个基于古老虚构苏菲传说的故事。
老师问学生：“你如何跟随一个看不见的向导，他在半夜走过一片黑暗的森林？”
学生回答：“很简单。让他拿一盏灯。”
“但是，”老师回答，“他就不再是那个看不见的向导了。”
“没错，但至少我现在可以跟着他，我知道他去哪了。”
“你必须意识到你跟随的是一个不同的向导？”
学生想了一会儿，然后说：“是的，我当然知道，但我还能怎么办呢？”
这就是研究药理学家的悲哀处境，他们试图描绘一种无法追踪的生化物质在体内的路线。它必须以某种方式被标记，用放射性元素，但自然界要求这种元素不是其正常组成部分。所以他说，我想在身体的黑暗中追踪褪黑素，但我看不见它，因为没有光。我会给它贴上一个辉煌的放射性标记，比如碘-125，这样我就可以追踪它到处走动。碘就是褪黑素分子携带的光，光确实可以被追踪，但它已经是一个不同的分子了。它不再是褪黑素，现在是 2-碘褪黑素。它是一个完全不同的向导。
这是一个悲伤的故事，但这种微妙的形态变化对研究人员来说往往是不可见的。我们将通过研究其放射性碘化衍生物来了解褪黑素的作用。我们将通过测量合成类似物从褪黑素受体中置换碘化褪黑素的能力来确定它们的质量。碘褪黑素不是褪黑素。它是一种不同的化合物。它有不同的生物化学和不同的药理学。它被用于褪黑素研究仅仅是因为它可以被看见。褪黑素本身本质上是黑暗森林里的黑暗旅行者，我们仍然不知道如何直接研究它。
还有第三点，与褪黑素的流行使用相关的额外花絮。任何有趣的药物在历史阶梯上的转变过程：从获得、到推广、到广泛使用、到夸大其词、到禁止、到非法。这一直被视为我们社会控制药物使用的模式。但这会适用于褪黑素吗？我们今天正处于这个过程的中间。它在健康食品店圈子里的镇静剂和延长寿命的名声在 90 年代初迅速增长。杂志《时尚先生》（Michael Segall，1994 年 10 月）的一篇关于睡眠的文章提出了预料中的警告，即对其了解不够。“不过，在了解更多情况之前，用褪黑素自我治疗时差反应可能不是个好主意。没人知道你应该吃多少，也不知道潜在的副作用。”到目前为止，一切都按计划进行。尽管已知的情况很多，潜在的副作用也经过了检查，但限制性的警告标签必须发声。但就在最近，另一本杂志（《新闻周刊》，1995 年 8 月 7 日，Geoffrey Cowley 著）出现了一篇专题文章，扩展了其潜在的其他优点，如避孕、增强免疫系统、预防癌症和延长寿命。这可是重磅消息。看看这是否会引发美国食品药品监督管理局针对潜在医疗声称的管控行动，或美国缉毒局针对滥用潜力的管控行动，将会很有趣。也许这种化学品的销量必须先达到某种巨大的吨位。我刚刚从奥德里奇化学公司订购了几克，我可以声明目前它的供应依然完好。但是，如果它受到限制，从而被撤回并定为非法，它的受欢迎程度将以更新的活力增长，观察非法市场的动态将如何演变将具有启发性！
这是当今正在形成的一个问题的例子，立法者和监管管理者自从政府决定有必要假装控制其公民与药物之间的关系以来，不得不一次又一次地面对这个问题。以药物管制的名称，褪黑素最终将变得非法，然后它将完全脱离任何控制的表象。它是健康人体自然成分这一事实，在任何阻止其成为违禁品的尝试中可能都无济于事。像蟾毒色胺和 DMT 这样的化合物是我们神经系统的正常组成部分，但由于它们所谓的滥用潜力和缺乏任何公认的医疗用途，目前它们是附表 I 药物。
这里需要对神经递质 5-羟色胺说几句话。它是大脑中褪黑素的直接前体，它是，不，它是大脑中不可或缺的神经递质。一切都以它为中心，一切都由它解释，那里发生的所有优点和所有损害都是因为它的缘故。它不是来自体外的脑化学物质。如果你吞下一堆 5-羟色胺，它会穿过身体而无法进入大脑，因为它太极性了，无法通过所谓的“血脑屏障”。但也许一个有能力的产物前体可能做得到。最近广泛推广的 5-羟基色氨酸可能正扮演着这个角色。如果它被主动转运到大脑中，它可能会产生脑 5-羟色胺。但也可能不会。我对那些不是类固醇的有益类固醇、可能让你变聪明也可能不会的聪明药、可能让你成为性感的八旬老人的激素替代品感到有些不知所措。非处方药世界充斥着看起来很有德行但被小心翼翼地呈现为没有任何医疗声称的物质。回到 5-羟色胺。它是我们大脑化学中的一个基本因素。由于它不能在别处制造并移动到需要的地方，它必须在当地制造。大多数药物的好坏是根据它们对 5-羟色胺水平变化的影响来判断的。这是我们跟随的向导，因为他提着灯。大脑中真实发生的事情发生在黑暗中，因为我们没有办法看见它。
我默默地希望致幻药物能给我们提供理解心灵的指引。它们或许能让我们看到那条穿过黑暗森林的小径，而大多数寻找的人都选择跟随那条有光的小路。