26. LSD-25
酸；麦角酰胺；D-麦角酸二乙胺；METH-LAD；D-麦角酰胺，N,N-二乙基；N,N-二乙基-D-麦角酰胺；9,10-双脱氢-N,N-二乙基-6-甲基麦角林-8b-甲酰胺
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合成：在惰性气氛下磁力搅拌，将 6.7 克氢氧化钾溶于 100 毫升水的溶液升温至 75 °C，加入 10 克酒石酸麦角胺（ET）。随着麦角胺在 1 小时内溶解，反应混合物变为黄色。继续搅拌 3 小时。用外部冰浴将反应混合物冷却至约 10 °C，通过滴加 2.5 当量浓度的硫酸将 pH 酸化至约 3.0。中和初期开始出现白色固体；大约需要 60 毫升硫酸。反应混合物冷却过夜，滤出固体，滤饼用 10 毫升乙醚洗涤。将干燥的固体转移至烧杯中，悬浮于 50 毫升 15% 氨的无水乙醇溶液中，搅拌 1 小时，倾析分离。重复此萃取过程，合并原始倾析液和第二次萃取液并过滤以除去几百毫克不需要的固体。清澈的滤液在真空下脱除溶剂，残余固体溶于 50 毫升 1% 氨水中，此溶液如前所述用 2.5 当量浓度的硫酸酸化。滤出沉淀的固体，并用乙醚洗涤直至无色。真空干燥至恒重后，得到 3.5 克 d-麦角酸水合物，应储存在深色密封容器中。
将 3.15 克 d-麦角酸水合物和 7.1 克二乙胺在 150 毫升氯仿中的悬浮液搅拌回流。撤去外部加热，在 2 分钟内加入 3.4 克三氯氧磷，速度需足以维持回流。混合物继续回流 5 分钟，此时所有物质均已溶解。恢复至室温后，将溶液加入 200 毫升 1 当量浓度的氢氧化铵中。分液，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。残余物在氧化铝上进行色谱分离，洗脱液采用 3:1 的苯/氯仿混合液，收集的馏分在高真空下脱除溶剂至恒重。这种游离碱固体可以用苯重结晶，得到熔点为 87-92 °C 的白色晶体。红外光谱（cm-1）：750, 776, 850, 937 和 996，羰基峰在 1631。游离碱的质谱在质量数 323 处有一个强母峰，在 181, 196, 207 和 221 处有相当大的碎片峰。
将该碱溶于温热的无水甲醇中，每克产品用 4 毫升。随后加入干燥的 d-酒石酸（每克 LSD 碱加入 0.232 克），向清澈的温热溶液中滴加乙醚，直至持续搅拌下浑浊不再消失。这种不透明感会变为细小的晶体悬浮液（通过接种晶种可以更快实现），溶液在冰箱中放置过夜结晶。在此过程中应严格限制环境光。滤出产物，用少量冷甲醇、冷 1:1 甲醇/乙醚混合液洗涤，然后干燥至恒重。白色结晶产物为带两个结晶甲醇分子的酒石酸麦角酸二乙胺，熔点约 200 °C 并分解，重 3.11 克（收率 66%）。用甲醇反复重结晶产生的产物溶解度逐渐降低，随着纯度提高最终几乎不溶。完全纯净的盐在干燥并在黑暗中摇动时会发出微弱的白色闪光。
给药剂量：60 到 200 微克，口服
药效时长：8 - 12 小时
定性评论：对于 LSD，试图挑选典型的评论进行引用似乎是狂妄自大的。文献中已有数以千计的报告，从早期的探索性研究，到治疗自闭症、酗酒或精神疾病的临床应用，到辅助心理治疗和临终过程，到军方在情报和化学战方面的尝试，再到无数关于快乐与痛苦的轶事传闻。已有数十本书专门讨论这些主题。
延伸和评论：LSD 是一种异常脆弱的分子，关于其稳定性和储存有必要进行一些说明。作为盐类，在水中、冷藏且避光避气的条件下，它可以无限期保持稳定。其结构有两个敏感点。甲酰胺连接的位置，即 8 位，受碱性或高 pH 条件的影响。通过一个称为差向异构化的过程，该位置会发生混杂，产生异麦角酸二乙胺，即异-LSD。这种产物在生物学上是无活性的，代表了活性产物的等比例损失。第二个独立的稳定性弱点是位于 8 位和芳香环之间的双键。水或醇可以加成到这个位点，特别是在光照条件下（带有紫外线能量的阳光极其有害），形成一种被称为光解 LSD 的产物，它对人类完全没有活性。哦对了，还有经常被忽视的一点，处理过的自来水中可能只有极微量的氯，但典型的 LSD 溶液中也只有极微量的 LSD。由于氯接触即会破坏 LSD，因此用自来水溶解 LSD 是不合适的。
制备 LSD 的合成方法有很多。所有方法都从麦角酸开始，因此在联邦法律中它被列为三级管制药物，属于抑制剂。酰胺麦角酰胺是几种牵牛花种子的成分，也是受控药物，且在法律上属于抑制剂。最早的 LSD 合成涉及使用叠氮化物中间体（原始的霍夫曼工艺，1955 年），与三氟乙酸酐（1956 年）或硫酐（锂盐上的硫酐-二甲基甲酰胺，1959 年）形成的混合酸酐，使用肽缩合剂 N,N'-羰基二咪唑（1960 年），或以三氯氧磷、五氯化磷或亚硫酰氯（1963 年）或仅用三氯氧磷（1973 年）作为活性中间体的酰氯法。大多数方法因对水分过度敏感、产生副产物或在 8 位碳原子处发生差向异构化或构型翻转形成 d-异-LSD 而存在缺陷。三氯氧磷法干净且快速，是目前合成各种取代麦角酰胺类的首选工艺。
LSD 一词来自德语麦角酸二乙胺（Lysersäure Diethylamid）的首字母缩写。其后的数字“25”附带了许多神话，例如它是霍夫曼尝试的第 25 种 LSD 形式，或者是他制备 LSD 的第 25 次尝试。根据我自己在与制药公司结盟的化学公司的经验，我曾认为这个化学名称（对药理学家来说可能很拗口）只是被一个可发音的代码数字等效物所取代。但答案其实更简单。霍夫曼在他的《LSD：我的问题孩子》中写道：“1938 年，我制备了麦角酸衍生物系列中的第二十五种物质：麦角酸二乙胺，简写为 LSD-25……供实验室使用。”
在发现 LSD 具有非凡效力的几年内，霍夫曼及其在山道士的盟友合成了大量的类似物。在随后的十年中，许多类似物在人类身上进行了测试，包括患者和健康受试者，其定性描述和剂量发表在医学文献中。
许多 LSD 类似物保持了二乙酰胺基团不变，但在吡咯环中进行了添加或更改。
- 吲哚环取代基
- N-1位 C-2位 代号
- -H -H LSD-25
- -COCH3 -H ALD-52
- -CH3 -H MLD-41
- -CH2OH -H
- -CH2N(CH3)2 -H
- -H -Br BOL-148
- -H -I
- -CH3 -Br MBL-61
- -CH3 -I MIL
ALD-52。1-乙酰基-N,N-二乙基麦角酰胺。 这种物质已在 50-175 微克范围内进行了探索，有许多人类试验的报告，结论各异。一项研究发现其视觉畸变比 LSD 少，似乎产生的焦虑也更少，效力略低于 LSD。另一份报告声称它在升高血压方面更有效。还有一份报告称无法将两者区分开来。ALD-52 可能就是在 60 年代末“爱之夏”期间作为“橙色阳光”出售的药物。或者“橙色阳光”其实就是 LSD。这是一场引人入胜的审判焦点，两名被告被指控分发 LSD，而他们声称那是 ALD-52，这在当时并非非法药物。控方声称，由于它极易水解为 LSD，无论出于何种目的它就是 LSD，而且无论如何，你必须通过非法的 LSD 才能通过任何已知的化学合成方法得到 ALD-52。被告被判定有罪。然而，我不知道谁真正测量过该反应的速度或难易程度。如果 ALD-52 如此轻易地水解为 LSD，而身体确实是一个水解仪器，那么这两种药物在每一个细节上都应该是绝对等效的。这是赛洛西宾到赛洛新争论的麦角类对应物，只不过这是乙酰胺而非磷酸酯。
MLD-41。1-甲基-N,N-二乙基麦角酰胺。 LSD 的 1-甲基同系物具有更多的躯体效应而非感官效应，视觉效果较少，且不如 LSD 受欢迎，剂量范围为 100 到 300 微克。这表明它的效力大约是 LSD 的三分之一，这与瞳孔扩大和反射动作相一致。然而，心血管反应实际上有所增加。除了效力低于 LSD 外，它的起效似乎较慢，但持续时间同样长。MLD-41 和 LSD 之间存在交叉耐受。
BOL-148。2-溴-N,N-二乙基麦角酰胺。 这种合成麦角衍生物及其 1-甲基同系物 MBL-61（下文提及）应被用作研究 LSD 在人类身上作用机制的有力工具。它在人类身上没有类 LSD 效应。口服 6 到 10 毫克时，注意到一些心理变化。但在另一项研究中，每天给受试者服用 20 毫克，持续 7 天，未报告任何效果。然而，它和 LSD 一样是强效的血清素激动剂。如果血清素被认为是解释致致幻剂作用的主要神经递质，那么当这种化合物几乎没有活性时，这一观点又如何自圆其说呢？
有一些建议认为静脉注射途径可能更有效。我听说在约 1 毫克时注意到效果，在 20 分钟内注射 20 毫克后会出现短暂（2-3 小时）的中毒状态。多年前我参与了一项关于放射性标记 BOL-148 的研究，它是通过 LSD 的溴化制备的。我非常确定存在的唯一放射性物质是 BOL-148，但很可能仍存在一些未反应的 LSD，这当然仍具有精神活性。合成过程并不干净——我曾想为这种化合物建立一个条目，哪怕只是为了重现阿尔伯特·霍夫曼最初发表的实验步骤。他将 13.2 克 N-溴代丁二酰亚胺（溶于 400 毫升二氧六环）与含有 25 克 LSD 的 1.2 升二氧六环反应。这得到了 11 克需要重结晶的粗产物。放射性合成使用有效的单质溴，产率为 5% 到 15%。想象一下那个反应！一个温热的烧瓶里装着一夸脱多温热的溶剂，里面可能有五十万剂 LSD。
1-羟甲基-LSD、1-二甲氨基甲基-LSD 和 2-碘-LSD。 这里展示这三种额外的化合物，是因为它们在发现 LSD 活性后的合成热潮中被描述过。但目前我既不知道它们的山道士内部代码，也不知它们是否曾在人类身上进行过探索。这是一种令人沮丧的杂项条目，长索引会把你引向这里，而一旦到了这里，你会发现一无所知。好吧，至少这些化合物是已知的，也许山道士的档案库里有一些有趣的东西。我无法接触到它们。
MBL-61。2-溴-N,N-二乙基-1-甲基麦角酰胺。 这是前文提到的化合物 BOL-148 在吲哚环 1 位连接了一个甲基（LSD 在该位置是一个氢）。这对致幻剂中枢活性的血清素理论将是一个更具诱惑力的挑战，因为它在口服 14 毫克的剂量下对人类没有任何活性（类似于 BOL-61 的无活性），但它作为血清素激动剂的效力要高出约五倍。对于它，以及碘化类似物 MIL，存在许多为了追求资金和认可而损害科学诚信的例子。这两种化合物在置换动物大脑中与突触后血清素受体位点结合的标记 LSD 方面，都与 LSD 本身一样有效。但它们都没有表现出任何类 LSD 活性。然而，两者都已用 11C 或 122I 标记，以产生正电子发射形式，可以施用于人并在正电子发射断层扫描仪（PET 扫描仪）中定位。
几年前，我参加了美国国家药物滥用研究所的一个研究小组会议，有人展示了一些受试者的发现，这些受试者抱怨由于暴露于 LSD 而导致持续的精神问题。会上展示了一张大脑轮廓图，显示在其中一名受试者身上观察到的脑电图病灶位置。旁边是一张显示放射性 LSD 在受试者体内分布的 PET 扫描图。目的是讨论电活动坐标与放射性同位素浓度之间的异同。我天真地问使用了什么正电子同位素，因为我不知道有任何成功的 LSD 正电子标记。我被告知是碳 11。我问标记整合在分子的哪个位置。在 1 位甲基上。最后承认实际使用的化合物是 2-碘-1-甲基-LSD，即我们的 MIL 化合物，这完全是另一个世界。药理学家可能会说它们的作用相似（看血清素，而不是致幻作用），化学家可能会说它们的结构相似（看分子的上部 80%）。但它们是不同的化合物。这是一种最微妙的欺骗形式。事实上，这是彻头彻尾的不诚实，但在讲座的屏幕上看起来很不错。
顺便提一下，d-LSD 可能存在三种立体异构体。它们是 d-异-LSD、l-LSD 和 l-异-LSD。d-LSD 侧链二乙基甲酰胺基团立体化学的翻转产生了非对映异构体（d-异-LSD），它是 d-LSD 本身常见的合成杂质。相应的光学对映体 l-LSD 和 l-异-LSD 也是已知的并被品尝过。这三种都完全没有活性：d-异-LSD 在 4 毫克口服剂量下未显示出心理变化；l-LSD 在高达 10 毫克口服剂量下没有变化；l-异-LSD 在 500 微克口服剂量下也没有变化。效力的剧烈下降既显示了原生 LSD 分子在产生中枢效应时的立体选择性，也显示了这些异构体不含 LSD 的纯度。
LSD 结构变化的第二个主要位置是在酰胺氮原子上的烷基性质。其中一些是山道士合成的，一些来自其他研究小组，还有少数存在于自然界中。其中一些已在人类身上研究过，有些则没有。最初的一批山道士化合物中有一些同时具有 1 位取代基和酰胺烷基（R）的变化：
| 吲哚环取代基 | 酰胺氮取代基 | 代号 |
|---|---|---|
| -H | R= -H, R= -H | LA-111 |
| -H | R= -CH3, R= -H | |
| -H | R= -CH2CH3, R= -H | LAE-32 |
| -H | R= -(CH2)2CH3, R= -H | |
| -H | R= -CH(CH3)CH2OH, R= -H | 麦角新碱 |
| -H | R= -CH(CH2CH3)CH2OH, R= -H | 甲基麦角新碱 |
| -H | R= -CH3, R= -CH3 | DAM-57 |
| -H | R= -CH2CH3, R= -CH2CH3 | LSD-25 |
| -H | R= -CH2CH=CH2, R= -CH2CH=CH2 | DAL |
| -H | R= -CH2CH2CH2CH2- | LPD-824 |
| -H | R= -CH2CH2OCH2CH2- | LSM-775 |
| -CH3 | R= -CH2CH3, R= -CH2CH3 | MLD-41 |
| -COCH3 | R= -CH2CH3, R= -CH2CH3 | ALD-52 |
| -CH3 | R= -CH2CH2CH2CH2- |
在标有“*”的酰胺中，引入了一个新的不对称中心，这当然使可能的异构体数量翻了一番。在每种情况下，产生的两种光学形式都分别制备，并分别对其药理学进行评估。
此列表并非旨在详尽无遗，但它展示了为探索和理解与 LSD 酰胺氮上那两个极其重要的乙基相关的强效力而进行的合成努力。我再次给出了我所知道的山道士代码名称。虽然这些都不真正需要专门的配方，但已有足够的动物和人类药理学报告，证明将它们作为独立项目列在下面是合理的。大多数报告出现在 20 世纪 50 年代中期，但一些研究仍在进行，甚至今天仍有带着新想法发表的论文，但遗憾的是，仅涉及动物药理学。我也和别人一样，试图将所有这些化合物装入一张表，并给出一个直接与 LSD 比较的“人类效力”因子。这是一种令人不安的简化。以下是实际报告的观察结果，我将让读者提供自己的效力指数。
LA-111，麦角酰胺，d-麦角酰胺。 这是一种活性化合物，已被确定为牵牛花种子的主要成分。早在 1947 年，在得知这是一种天然化合物之前，阿尔伯特·霍夫曼就通过自测试验测定了其人类活性。肌肉注射 500 微克的剂量会导致一种疲倦、梦幻的状态，无法保持清晰的思想。经过短时间的睡眠后，效果消失，五小时内恢复到正常基线。其他观察者也证实了这种导致睡眠的意识模糊。在 C-8 位翻转的差向异构体是异麦角酰胺或 d-异麦角酰胺，也是牵牛花种子的成分。霍夫曼尝试了 2 毫克剂量的这种酰胺，和麦角酰胺一样，他除了疲倦、冷漠和空虚感外没有任何感觉。这两种化合物作为这些种子作用的贡献者，可能都被正确地排除了。重要的是要注意，根据《受控物质法案》，麦角酰胺以及麦角酸本身被列为三级管制药物，属于抑制剂。这很可能是一种将它们作为 LSD 逻辑前体进行控制的策略。
LAE-32，N-乙基麦角酰胺。 不同的人观察并报告了不同的效果，且给药途径也不同。据称，皮下注射 500 到 750 微克会产生冷漠和镇静状态。肌肉注射 500 微克的临床研究被认为不如 100 微克 LSD 的对照使用有效。然而，据称口服两倍于此的剂量，即 1.6 毫克，会产生短暂的类 LSD 效应，且没有这些负面影响。
LPD-824，N-吡咯烷基麦角酰胺。 五次口服 800 微克剂量的试验报告了一种转瞬即逝的效果，类似于该剂量十分之一的 LSD。
LSM-775，N-吗啉基麦角酰胺。 存在相互矛盾的报告；一份称 75 微克是有效剂量，与类似剂量的 LSD 相当，而另一份称需要 350 到 700 微克才能诱发这种反应，且心血管刺激和外周毒性的迹象较少。
DAM-57，N,N-二甲基麦角酰胺。 该化合物在口服水平约为 LSD 所需剂量的十倍（推测在几百微克的高位）时，确实诱发了自主神经紊乱。关于是否观察到心理变化存在一些分歧。
DAL，N,N-二烯丙基麦角酰胺。 作为酒石酸盐，口服 600 微克时充其量只能看到一点火花，但也有镇静的报告。它的效力肯定比 LSD 本身低一个数量级。
UML-491，甲基麦角酰胺。 这是甲基麦角新碱（1-甲基）的合成同系物，临床上用于治疗偏头痛。当通常的 2 毫克治疗剂量扩大十倍时，大多数受试者描述了深刻的类 LSD 反应。自然界中的许多这些麦角类似物可以被视为制备 LSD 的潜在前体。但在这里，有一个 1-甲基基团被有效地永久附着，因此它无法扮演这个角色。
LSD 分子结构修改的第三个位置是在 D 环的 6 位。这是 LAD 系列，在氮原子上连接有几种烷基中的任何一种。LSD 本身带有甲基，这也是在标题中使用 METH-LAD 作为同义词的原因。乙基、烯丙基和丙基取代产生了 ETH-LAD、AL-LAD 和 PRO-LAD，每种都有专门的条目。
制造 LSD 最常遇到的前体是麦角胺，它是麦角界的一种主要生物碱。它在牵牛花中完全不为人知。通常的商业形式是酒石酸盐，通常被称为 ET 代码缩写。它已在治疗偏头痛中找到了医学用途，并作为催产剂（在分娩中用于刺激子宫收缩的药剂）。必须注意 ET 术语，因为在药物世界中它还有另外两个关联；a-ET 代表 α-乙基色胺，NET 代表 N-单乙基色胺。
麦角新碱是一种天然存在的、水溶性的麦角生物碱，存在于麦角制剂和许多种牵牛花种子中，有多份关于在 2 到 10 毫克口服水平下产生类 LSD 作用的报告。它在产科中有重要用途，同样作为催产剂，剂量约为该剂量的十分之一。这种药理潜力在心理药理学试验中必须得到尊重。单碳同系物（丁醇酰胺而非丙醇酰胺）被称为甲基麦角新碱。它是一种合成类似物，作为催产剂口服有效剂量为 200 微克。在十倍于此水平时，它也具有类 LSD 作用。
虽然麦角真菌界还有许多其他化学宝藏，我想以回到牵牛花种子的话题来结束这段评论。必须承认，麦角界的另外四种生物碱可能是牵牛花种子中毒状态的潜在参与因素。在每一种中，主要的麦角林环系统基本完好，但酰胺功能完全消失了。羧基已被还原为醇，得到麦角醇。还存在相关的分子，即双键移动到与芳香环共轭的异构体；它被称为麦角新醇。还有同样的分子，但在 8 位碳原子上连接了一个羟基（乙二醇！）；它被称为氟麦角碱。最后，D 环实际上可以在 5 位和 6 位之间打开，给我们一个二级胺色胺衍生物，裸麦角碱。为了在番薯属清单中做到完全的强迫症式详尽，必须提到以真真正正的痕量存在的五种生物碱，所有这些在麦角林 8 位取代基上都没有氧原子。它们是 8-甲基异构体剪股颖麦角碱、刚毛麦角碱、羊茅麦角碱和环麦角碱，以及亚甲基类似物麦角烯。这些结构实际上定义了绝对的默默无闻，极可能对牵牛花中毒状态没有贡献。但其他的，有些以相当大的量存在，或许有一天能帮助解释为什么这些种子的药理学与主要提取物麦角酰胺类如此不同。