53 2,4-DMA
2,4-DIMETHOXYAMPHETAMINE 2,4-二甲氧基苯丙胺
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合成： 将 10 g 2,4-二甲氧基苯甲醛溶于 50 mL 硝基乙烷中，加入 0.5 g 无水乙酸铵，混合物在蒸汽浴上加热 2 小时。真空除去过量的溶剂/试剂，残留油状物溶于 25 mL 沸腾的甲醇 (MeOH) 中。冷却后，析出 1-(2,4-二甲氧基苯基)-2-硝基丙烯的黄色晶体，经过滤、MeOH 洗涤和风干后，重 10.2 g，熔点为 78-79 °C。
将 6.0 g LAH 在 300 mL 无水 Et2O 中的磁力搅拌悬浮液在氦气气氛下加热至温和回流。通过让冷凝的 Et2O 从改进的索氏提取器中浸出，将总共 8.5 g 1-(2,4-二甲氧基苯基)-2-硝基丙烯引入反应混合物中。加完后，反应再回流 24 小时。用外部冰浴冷却后，通过小心加入 H2O 分解过量的氢化物。当放热反应平息后，加入 500 mL H2O，150 g 酒石酸钾钠，以及足够的碱使 pH 值高于 9。分离各相，有机相用无水 MgSO4 干燥，过滤除去干燥剂，澄清滤液通入无水 HCl 气体饱和，产生 2,4-二甲氧基苯丙胺盐酸盐 (2,4-DMA) 的白色晶体，熔点为 146-147 °C。
给药剂量： 大于 60 mg。
药效时长： 短。
定性评论： (服用 60 mg) 这绝对是阈值，甚至更多一点。有很多类似苯丙胺的成分，还有某种欣快感的红晕。还有一种联想的扩散，所以毫无疑问它不仅仅是苯丙胺。在三小时的时候，它肯定正在平静下来。
延伸和评论： 关于 2,4-DMA 的活性剂量能说什么呢？没什么。关于药效时长能说什么呢？可能很短。上面给出的 60 毫克报告是我个人所知的在人体中尝试过的最高水平，而且没有任何暗示完全活性剂量可能是多少，或者该剂量可能在哪里。它可能是完全加速的 (speedy)。它可能是完全迷幻的。它可能会产生令人害怕的心血管推力。对 2,4-DMA 在血管条上的研究（与血清素作用相关）与结构相关的迷幻药相比并不令人印象深刻，似乎它的作用可能涉及去甲肾上腺素的释放。合理的猜测是，在更高水平下会有心血管活动。但只有通过将来的人体试验，才能确切知道答案。
然而，两个甲氧基的间位取向确实大大增加了芳香环对亲电攻击的敏感性。这是三种可能的间位二甲氧基取代苯丙胺之一，也是在寻找潜在的放射性卤素取代脑血流显像剂中研究最深入的一种。这一策略将在 IDNNA 下讨论；另外两种间位化合物将在 3,4-DMA 下讨论。
被碘化（或偶尔氟化）的 2,4-DMA 同系物在氮上是单烷基化或二烷基化的，所有这些同系物的共同前体是相应的丙酮。上述硝基苯乙烯，1-(2,4-二甲氧基苯基)-2-硝基丙烯，在乙酸中用元素铁还原，经过碱洗的萃取液除去溶剂并蒸馏 (0.5 mm/Hg 下 125-145 °C)，得到 2,4-二甲氧基苯基丙酮，为水白色油状物。其主要的还原胺化产物，也就是用各种卤化方案探索最彻底的产物，是通过 2,4-二甲氧基苯基丙酮与二甲胺和氰基硼氢化钠反应获得的。该产物，2,4-二甲氧基-N,N-二甲基苯丙胺或 2,4-DNNA，在 0.4 mm/Hg 下于 105-115 °C 蒸馏，并形成熔点为 98-98.5 °C 的高氯酸盐。当在缓冲硫酸中用氯胺-T 氧化时，它可以与放射性碘离子碘化，以极好的产率得到碘化类似物 (2,4-二甲氧基-N,N-二甲基-5-碘苯丙胺)。用乙酰次氟酸盐进行放射性氟化，以可接受的产率得到 5-氟类似物 (2,4-二甲氧基-N,N-二甲基-5-氟苯丙胺)。这两种化合物都能相当好地进入大鼠大脑，但它们洗脱得太快，临床上没有意义。
2,4-DMA 的一大族其他 N-取代同系物也是由上述酮和氰基硼氢化钠类似制备的。甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺和己胺给出了相应的 N-烷基同系物。N,N-二乙基同系物是由伯胺 2,4-DMA 本身与乙醛和氰基硼氢化钠制成的，但产物 N,N-二乙基-2,4-二甲氧基苯丙胺无法转化为结晶盐酸盐。
这些结构的另一种变体也被推出，同样是为了制造非迷幻且因此可能在临床上有用的放射性碘化靶标。在这个变体中，氮原子的取代模式保持不变，有两个甲基，两个氧原子的环位置也是如此。但是这些氧原子上的烷基基团的身份发生了变化。所遵循的合成程序是制备适当的 2,4-二烷氧基苯甲醛，用硝基乙烷将其转化为硝基苯乙烯，用元素铁将其还原为苯基丙酮，然后用二甲胺还原胺化该酮。按照这个反应方案，制备了 2,4-DMA 的五个苯丙胺同系物，其中三个保持 4-甲氧基但延长了 2-位，两个对称延长了两个基团。它们是：(1) N,N-二甲基-2-乙氧基-4-甲氧基苯丙胺; (2) 2-(正)-丁氧基-N,N-二甲基-4-甲氧基苯丙胺; (3) 2-(正)-癸氧基-N,N-二甲基苯丙胺; (4) 2,4-二乙氧基-N,N-二甲基苯丙胺; 和 (5) N,N-二甲基-2,4-二-(异)-丙氧基苯丙胺。我相信其中大多数已被碘化并在大鼠中进行了测定，其中一些看起来很有希望。但目前还没有一种在人体中进行过测定。2,4-DMA 的溴化产物 (5-溴-2,4-二甲氧基苯丙胺, 5-Br-2,4-DMA) 的活性很低 (见其单独的配方)。由于所有碘类似物的效力与溴对应物大致相同，并且由于在氮上添加两个甲基似乎不会增强中枢活性，我觉得这些 N,N-二烷基-二烷氧基苯丙胺的碘化产物不会有任何有趣的心理药理学。
在我看来，当一个研究项目的目标是避免活性而不是创造活性时，这有点适得其反。虽然这种化学反应完全令人着迷，并且可能产生世界上最好的正电子发射脑扫描诊断化合物，但我觉得它不太可能产生世界上最好的揭示洞察力、增强移情的迷幻药，所以这个研究方向从未完全吸引我。我转而去做别的事情了。