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P物质

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P物质的分子结构

P物质（Substance P，SP）是一种神经肽，作为神经递质和神经调质，影响着神经激肽受体呢。它与伤害感受（痛觉感知）的关系最为密切，但似乎也有广泛的其他效应，包括在恶心、呕吐（emesis）、阿片类药物的奖赏效应，以及可能在调节压力反应和焦虑/抑郁相关行为中发挥重要作用哦。SP存在于全身各处，包括大脑、周围神经末梢和脊柱。它参与神经传递的全貌以及可能带来的治疗或娱乐意义，目前还不是很清楚呢。

目录

化学组成

SP是一种十一肽（由十一个氨基酸残基组成的肽），由氨基酸链 Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met 组成，C端有酰胺化修饰。它与另一种神经活性肽——神经激肽A（NKA）密切相关哦。NKA和SP都是由同一条mRNA编码的，这条mRNA通过不同的剪接方式，可以产生其中任何一种肽呢。

受体

SP对神经激肽1受体（NK1）有很高的亲和力，尽管它也能激活NK2和NK3受体。NK1受体通常位于同时也表达去甲肾上腺素或血清素受体的神经元上，并且存在于已知参与情绪反应的大脑区域，比如海马体和杏仁核喵。

作为神经递质或神经调质的功能

P物质的功能不像典型的神经递质那样哦。不存在SP转运蛋白把肽泵回轴突末端，这不像多巴胺或血清素那样的神经递质，它们有蛋白泵可以在神经递质离开受体后将其回收。相反，SP必须从头开始再次合成呢。不过呀，人们认为SP会被释放到突触之外，并且可能比传统的神经递质扩散得更远，传统神经递质通常局限于突触——也就是发送端神经元和接收端神经元之间的微小缝隙。大脑的某些区域有许多NK1受体但P物质很少，或者反过来，这可能有不同的解释。一种可能的解释是，SP可能会漂浮更远的距离，并在细胞周围的血浆中存留更长时间哦。

在疼痛感知中的作用以及与阿片类药物的相互作用

SP被研究最多的作用是在疼痛感知方面，尽管它的效果似乎比简单的“越多越痛”要复杂得多呢。SP在脊髓中很丰富，它在脊神经节中合成，然后向中枢运输到胶状质，向外周运输到人体许多区域的神经末梢。在受到有害刺激后，P物质会引发从疼痛传感器到脊髓的强大电流。伤害感受通常由C纤维和Aδ纤维介导，这些纤维会被疼痛刺激激活。SP在这个通路中起着核心作用哦。Aβ纤维通常将无害的触觉从外周传递到中枢神经系统，但炎症会导致对疼痛的过敏，而且已经证明，在炎症存在的情况下，一部分Aβ纤维会改变其表型，开始表达SP，从而变得更像痛觉纤维呢。

人们已经开发并测试了许多NK1受体拮抗剂用于镇痛，但成功有限。尽管来自动物实验的临床前数据表明NK1拮抗剂应该能在人类身上产生缓解疼痛的效果，但NK1拮抗剂在人类身上作为止痛药在很大程度上被证明是完全无效的欸。尽管它们在动物试验中显示出与既定的止痛药（如非甾体抗炎药NSAIDs）相似的效果特征。此外，同样的动物模型成功转化为了临床有效的止吐药。对此可能有多种解释；最简单的一种是，疼痛感知是一个复杂的现象，没有任何一个受体或神经递质是唯一负责的。其他原因包括动物和人类中NKA药理学的差异、NK2和NK3受体的作用，以及压力和疼痛之间界限的模糊，因为P物质在压力情境下也会升高哦。

有人假设慢性疼痛疾病纤维肌痛与抑郁症之间存在联系。这可能反映了也可能不反映共同的生化联系。在这种背景下，相关的一点是，普瑞巴林被发现对治疗纤维肌痛有效，而它能减少包括P物质在内的多种神经递质的释放呢。

但是P物质也可以积极地调节疼痛缓解哦。各种压力源可以诱导镇痛。短期的疼痛缓解可以促进战斗或逃跑反应的执行。被迫在冷水中游泳的小鼠会出现短期镇痛，但在基因敲除小鼠中，这种反应显著减少了。因此，在这个例子中，SP的存在增强了压力源诱导的疼痛缓解呢。

在酸诱导的慢性肌肉疼痛中，SP具有令人惊讶的镇痛作用哦。

与阿片类药物的相互作用

在NK1基因敲除小鼠中，也就是那些经过基因改造不表达P物质首选受体的小鼠中，吗啡的奖赏效应消失了呢。小鼠学会了将两个隔间中的一个与药物联系起来。野生型小鼠对吗啡隔间产生了强烈的偏好，而NK1基因敲除小鼠则没有。阿片类药物依赖的小鼠也被条件化，将一个隔间与注射纳洛酮引起的戒断联系起来。野生型小鼠对戒断隔间产生了强烈的厌恶，而NK1基因敲除小鼠对该隔间的的回避则明显较少。因此，至少在临床前动物试验中，SP似乎在阿片类药物的正向强化效应和戒断的负面效应中都很重要哦。戒断的身体体征在野生型和基因敲除小鼠中都仍然存在，除了跳跃行为（被认为是小鼠阿片类药物戒断的主要运动体征），这种行为在基因敲除小鼠中不存在。

吗啡会抑制脊髓中SP的释放呢。

在呕吐中的作用

P物质似乎在恶心和呕吐中起着重要作用哦。2004年，NK1拮抗剂 阿瑞匹坦（品牌名 Emend）被美国FDA批准用于治疗化疗引起的恶心和呕吐。2014年，一种新型NK1拮抗剂奈妥匹坦与另一种止吐剂帕洛诺司琼（一种5-HT3拮抗剂）的复方制剂被FDA批准用于同一目的。

延髓中的迷走神经运动核控制着胃肠道和腹部的功能，该区域的NK1激活会有力地引起胃底（胃的上部）松弛。这种松弛对呕吐是必不可少的，人们推测SP拮抗剂抑制呕吐的功效是由于通过延髓抑制了这种松弛呢。

在情绪和压力调节中的作用

有充分的间接证据表明，升高的SP参与了对压力的反应和情绪的调节。这些证据包括在杏仁核等情绪中心存在NK1受体，以及SP神经元与血清素能或去甲肾上腺素能神经元的关联；血清素和去甲肾上腺素都与情绪秩序以及焦虑和抑郁等疾病密切相关哦。在神经系统的其他地方，SP与谷氨酸有关，特别是NMDA受体。最近人们正在探索谷氨酸系统的破坏在情绪障碍中可能起到的因果作用呢。

人们已经尝试利用SP拮抗剂制造抗焦虑药和抗抑郁药。包括阿瑞匹坦在内的几种NK1拮抗剂的I期和II期试验显示，在抑郁症患者中具有显著的抗抑郁和抗焦虑活性。然而，随后的III期试验未能复制这些发现，目前还没有任何作用机制与P物质相关的抗抑郁药上市哦。

与野生型小鼠相比，雄性基因敲除小鼠在面对领地入侵时攻击性明显较低，这表明其在调节社会功能方面发挥了作用呢。

其他作用

在体外实验中，P物质增加了大鼠神经祖细胞的增殖。换句话说，SP增加了神经可塑性哦。

SP还在体外促进上皮细胞的生长。

SP是一种血管扩张剂呢。

靶向P物质的药物

由于它主要与负面现象（疼痛、压力反应、情感障碍和呕吐）有关，药物开发一直集中在P物质拮抗剂上。由于SP是NK1受体的高亲和力配体，NK1受体拮抗剂是最先被开发的。然而，SP也与NK2和NK3受体结合，而且相关的神经肽对这些受体有更高的亲和力，因此针对这些受体的拮抗剂开发也在进行中哦。医学文献中证明了许多NK1拮抗剂，但其中只有少数在使用。它们包括：

  • 阿瑞匹坦（Aprepitant）：一种失败的抗抑郁药，但在化疗引起的恶心和呕吐（CIVN）的临床试验中取得了成功，并于2004年被FDA批准用于治疗CIVN。
  • 奈妥匹坦（Netupitant）：2014年被FDA批准与另一种止吐药帕洛诺司琼组成复方产品用于CIVN。
  • CP-99,994：进入了牙痛的II期临床试验。它能够复制布洛芬对术后牙痛的效果，但由于口服生物利用度差，试验被中止了呢。
  • 马罗匹坦（Maropitant，品牌名 Cerenia）：被FDA批准用于治疗和预防猫和狗的呕吐。
  • 维司匹坦（Vestipitant）：目前正在开发中，用于治疗失眠等疾病。
  • 福沙匹坦（Fosaprepitant）：是阿瑞匹坦的前药哦。

另见

外部链接

参考文献

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