哪个毒品最舒服？¶
我很舒服，叫医生滚！
第六感¶
内感受，是大脑对身体内部状态的感知——心跳、呼吸、脉搏、胃肠蠕动，乃至难以名状的第六感（其の目、誰の目？）。它与外感受（传统五感）并列，构成"活着"的基本体验。
内感受不是单一通路，而是一整条从外周到皮层的信号链:
- 外周:主要是迷走神经
- 脑干:孤束核整合迷走神经的传入信号
- 皮层:脑岛(尤其是后脑岛处理原始信号，前脑岛处理整合与主观意识)、前扣带回皮层、屏状核
- 情绪耦合:杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质
这条通路的关键之处在于，它从不中性地传递信息。脑岛与杏仁核、前扣带回皮层深度耦合，意味着感觉到身体在神经架构上与评估这感觉是好是坏必须配套。人不可能只知道心跳加快了而不附带任何情绪色彩——大脑会同步生成一个情绪效价，因此内感受发达的神经多样性者很容易伴随惊恐障碍。
这是理解药物作用的关键前提。很多药物的主观体验，本质上都是对内感受这条通路的不同方式调制。
什么毒品不让人舒服¶
日常语言里的"舒服"在神经科学里对应的是hedonic tone(享乐色调)，也就是一种主动生成的、具身的、积极的情感信号。
我再重复一遍liking/wanting的老生常谈，知道的可以跳过去:
- Liking(喜欢):纯粹的享乐体验，"我很舒服"。神经基础主要在伏隔核壳区的若干小片享乐热点，由mu-阿片系统和大麻素系统驱动。
- Wanting(想要):对刺激的激励性渴求，"我要更多"。神经基础是中脑-边缘多巴胺通路。
这两者通常一起出现，但可以分离，这一点极其重要。成瘾的核心悖论恰恰是两者分离：晚期成瘾者对物质的wanting极强，但liking已经几乎消失。
带着这个区分回头看常见的精神活性物质，会发现很多被归为毒品的东西并不真正产生hedonic tone。
冰让人舒服，但是它是可疑的。 它让人警觉、专注、话多、性欲亢进、精力充沛、对目标充满紧迫感，但这些都是wanting系统被点燃的表现。它的确造成liking，但是我个人认为，这反倒相当依赖它作为拟交感胺的一面——DA能远高于NE能的哌异丙酯不欣快，NE能强大的哌甲酯反倒有欣快。产生内感受放大后，用wanting系统给它染色，造成一定的liking（司苯那种头皮发麻的感觉）。
咖啡因不让人舒服。 它让人清醒，也能轻微抬升情绪，但没人会在咖啡因作用下说"我很舒服，让医生滚"。
BZD不让人舒服，只是让人不焦虑。 BZD主要产生的是焦虑解除。这是一种通过减去负向而产生的消极形式的愉悦，不是主动的享乐信号。
kappa-阿片激动剂产生的恰恰是相反的东西——dysphoria。鼠尾草突破剂量的情绪效价是负向的，所谓"不可名状的大恐怖"。
什么毒品让人舒服¶
真正产生hedonic tone的药物，几乎全部符合同一个模式:放大内感受，并给这放大打上正向情感底色。
mu¶
mu就是hedonist tone的定义本身。
但这里有个经常被忽略的细节:mu会削弱内感受，它让人对"活着"的感觉变弱，所谓死之本能。有人确实报告所谓"心跳变清晰"，那只是相对对比度的结果，是背景安静下来之后内部信号才显得响亮。所以能单独享受mu阿片的人其实并不多，我听社群里的人说只有三分之一的程度。这就解释了为什么speedball能让是一个受追捧的组合。
传统speedball指的是海洛因+可卡因，但关键点从来不是可卡因本身，关键是一个拟交感胺。比如吃了白兔BRON（拟交感胺+阿片）之后，外周的心血管活动被实质性地拉高，内脏传入信号变强。此时mu已经把杏仁核的威胁评估关掉了、把hedonic tone铺好了，于是那些变强的心跳、脉搏、温暖涌动的身体信号进入的是一个被提前正向着色的内感受通道。结果是真正强烈的具身享乐——"感觉到血在流，而这感觉极其舒服"，虽然在生，却感受到死之极乐。这是纯mu无法独自达到的强度。
乙醇¶
乙醇的作用机制非常分散，但最终乙醇诱导内啡肽释放，这是纳曲酮为什么能治疗酒精依赖的神经学基础。因此喝酒就等于同时服用了毒药和吸了大烟。建议直接抽大烟。
GHB¶
使用者常描述"温暖的脉冲在身体里流动"、"心跳变得厚重饱满"、"肌肉像融化了"。机制上GABA-B通过Gi/o偶联到钾离子通道开放和钙离子通道关闭，产生缓慢的突触后抑制。与GABA-A(BZD作用的位点，对皮层广泛抑制削弱内感受)不同，GABA-B的作用更偏丘脑-皮层中继和脑干核团。
这意味着GABA-B对内感受的调制绕过了皮层层面的威胁评估回路——它在脑干、丘脑的层面改变内感受gating，同时降低基础焦虑，但没有直接抑制皮层意识(所以使用者清醒且有享乐体验，不像BZD那样只是迟钝)。
相思汤¶
相思汤通过MAOA抑制让血清素不分解的同时通过里面的大量NMT产生SRA效果，也就是一个baby MDMA。而哪怕不是相思汤，经典致幻剂本身通过5HT2A受体提高皮层兴奋性，当然也在脑岛使内感受放大，它反倒是真正欣快的一种物质。很多报告都提到相思汤是欣快的，只是主流世界对此假装听不见。
大麻¶
CB1受体在伏隔核壳区同样有hedonic hotspot，然而它这方面的情绪染色远弱于mu。另一方面呢，CB1强化内感受的作用非常强。CB1激动产生的hedonic tone现象学上是"感官变得丰富"、"食物更好吃"、"音乐更有质感"。但CB1的不稳定性也在这里，由于内感受强化太强且不像mu一样关闭杏仁核，一旦od后脑岛-杏仁核耦合被过度激活，就翻转成焦虑。
MDMA¶
MDMA 的主观体验——"对所有人敞开"、"被爱包围"、"身体变成爱的容器"——来自一个独特的组合:5-HT释放(极强的内感受强化)+催产素释放(社会联结)+中等多巴胺和去甲肾上腺素释放(精力)。
催产素在内感受回路里的作用研究得还不够充分，但目前证据表明它削弱脑岛-杏仁核耦合中的威胁评估，同时上调与亲密接触相关的内感受信号(心跳同步、皮肤温暖)。加上血清素作用，导致MDMA是触感增强的最强物质，也是目前广泛认为的阿片之下最欣快的那个东西。
右美沙芬¶
解离是内感受仍然在，甚至可能有一定放大；但是放弃对"它是我的"的认领，从而解脱于它的默认情绪染色（注意内感受的默认情绪就是焦虑的），避免身体带来的任何负担。
这些毒品上瘾吗¶
上述这些真正产生hedonic tone的物质，都涉及liking的激活，但它们和wanting的关系并不一致:
- mu:初期liking和wanting同时强烈，但随着使用，wanting的增长远远超过liking。
- 乙醇:请记住乙醇就是阿片能物质，因此和抽大烟类似，liking/wanting在慢性使用中由于曲线不同逐渐分离。
- GHB:liking通常远远大于wanting（它主要是内感受增强）。
- 相思汤:相思汤迅速耐受，另外5HT2A的"摇晃雪花球"经典效应抗成瘾能力很强，因此成瘾性不仅仅是弱，而是不存在。
- 大麻:liking通常远远大于wanting（同上，它主要是内感受放大而享乐热点能力较弱）。
- MDMA:血清素耗竭导致迅速耐受，它没办法日常使用，所以MDMA的成瘾潜力其实非常低。
- 右美沙芬:liking存在，而它确实有DA能造成wanting，还可以连续使用，本身有精神痛苦的人可以产生强烈的避痛苦之wanting——注意这不是经典成瘾。
summary¶
如果把本文讨论的内容抽象一下，让人最舒服的毒品都满足一个共同条件:它们在内感受通路被上调(或外感受被削弱从而内感受相对凸显)的同时，主动生成一个正向 valence信号来覆盖内感受与威胁评估之间默认的耦合。
没有这个覆盖，单纯放大内感受几乎必然带来负向体验——这就是为什么beta-carboline类BZD inverse agonist或者干脆戊四唑这些纯内感受放大器是精神病学研究里的惊恐诱导模型，而不是娱乐性物质。
覆盖的方式各不相同: - mu用自带的享乐信号 - GABAB用解剖学绕道避开威胁评估 - MDMA用催产素削弱威胁耦合 - 解离剂用"放弃身体"来解脱
因此，情绪和身体分不开。到底什么是身体幻，什么是精神幻，也许没有那么明确的分界。